Zrušení
V roce 1828 se Garrison během práce pro národního filantropa setkal s Benjaminem Lundym. Redaktor Genius emancipace proti otroctví upozornil Garrisona na příčinu zrušení. Když Lundy nabídl Garrisonovi místo editora na Genius of Emancipation ve Vermontu, Garrison horlivě přijal. Tato práce znamenala zahájení Garrisona do abolicionistického hnutí.
V době, kdy mu bylo 25 let, se Garrison připojil k Americké kolonizační společnosti. Společnost zastávala názor, že černoši by se měli přestěhovat na západní pobřeží Afriky. Garrison zpočátku věřil, že cílem společnosti je podporovat svobodu a blahobyt černochů. Garrison však byl rozčarovaný, když si brzy uvědomil, že jejich skutečným cílem bylo minimalizovat počet svobodných zotročených lidí ve Spojených státech. Garrisonovi, že tato strategie sloužila pouze k další podpoře mechanismu otroctví.
„Osvoboditel“
V roce 1830 se Garrison odtrhl od Americké kolonizační společnosti a zahájil vlastní aboliční listinu, to The Liberator. Jak vyšlo v jeho prvním čísle, motto The Liberator znělo: „Naše země je svět – naši krajané jsou lidstvo.“ Osvoboditel byl zodpovědný za počáteční budování reputace Garrisonu jako abolicionisty.
Garrison brzy si uvědomil, že je třeba lépe organizovat abolicionistické hnutí. V roce 1832 pomohl založit New England Anti-Slavery Society. Po krátké cestě do Anglie v roce 1833 založil Garrison American Anti-Slavery Society, národní organizace zaměřená na dosažení zrušení. Garrisonova neochota podniknout politická opatření (spíše než jednoduše psát nebo hovořit o příčině zrušení) však způsobila, že mnoho jeho spolupracovníků z řad abolicionistů pacifisty postupně opustilo. Garrison nechtěně způsobil zlomeninu mezi členy Americké společnosti proti otroctví. V roce 1840 si zběhlíci vytvořili vlastní soupeřící organizaci nazvanou Americká zahraniční a protiotrokářská společnost.
V roce 1841 existoval mezi členy abolicionistického hnutí ještě větší rozkol. Zatímco mnoho abolicionistů bylo pro Unii, Garrison, který považoval Ústavu za pro-otroctví, věřil, že Unie by měla být rozpuštěna. Tvrdil, že svobodné státy a zotročené státy by měly být ve skutečnosti odděleny. Garrison byl vehementně proti anexi Texasu a silně protestoval proti mexicko-americké válce. V srpnu 1847 přednesl Garrison a dříve zotročený Frederick Douglass v Alleghenies sérii 40 projevů proti Unii.
Rok 1854 se ukázal jako stěžejní rok v hnutí za zrušení. Zákon Kansas-Nebraska založil území Kansasu a Nebrasky a zrušil Missourský kompromis z roku 1820, který reguloval rozšíření otroctví za předchozích 30 let. Osadníci v těch oblastech, kde si mohli prostřednictvím Lidové svrchovanosti vybrat, zda tam povolí otroctví či nikoli. Plán, který Garrison považoval za „prázdnou smlouvu pro Sever“, selhal, když příznivci otroctví i abolicionisté spěchali do Kansasu, aby mohli hlasovat o osudu tamního otroctví. Nepřátelství vedlo k vládní korupci a násilí. Události rozhodnutí Dred Scott z roku 1857 dále zvýšily napětí mezi obhájci pro a proti otroctví, protože bylo zjištěno, že Kongres je bezmocný, aby zakázal otroctví na federálních územích. Nejen, že černoši nebyli chráněni ústavou, ale podle ní se nikdy nemohli stát občany USA.
V roce 1861, kdy vypukla americká občanská válka, Garrison nadále kritizoval americkou ústavu v knize The Liberator, což je proces odporu, který Garrison nyní praktikoval téměř 20 let. Někteří pochopitelně považovali za překvapivé, když pacifista využil svou žurnalistiku také k podpoře Abrahama Lincolna a jeho válečné politiky, a to ještě před proklamací emancipace v září 1862.
Když se občanská válka v roce 1865 skončila Garrison konečně viděl uskutečnění jeho snu: Se 13. dodatkem bylo otroctví zakázáno v celých Spojených státech – na severu i jihu.