Afskaffelse
I 1828, mens han arbejdede for National Philanthropist, tog Garrison et møde med Benjamin Lundy. Anti-slaveri redaktør for Genius of Emancipation bragte Garrisons opmærksomhed på årsagen til afskaffelse. Da Lundy tilbød Garrison en redaktørstilling ved Genius of Emancipation i Vermont, accepterede Garrison ivrigt. Jobbet markerede Garrisons indvielse i Abolitionist-bevægelsen.
Da han var 25 år gammel, havde Garrison tilsluttet sig American Colonization Society. Samfundet var af den opfattelse, at sorte mennesker skulle flytte til Afrikas vestkyst. Garrison troede først, at samfundets mål var at fremme sorte menneskers frihed og velvære. Men Garrison blev desillusioneret, da han snart indså, at deres sande mål var at minimere antallet af fri slaveri i USA. Det blev klart for Garnison, at denne strategi kun tjente til yderligere at understøtte slaveriets mekanisme.
“Befrieren”
I 1830 brød Garrison løs fra American Colonization Society og startede sit eget afskaffelsesdokument og kaldte det Liberator. Som offentliggjort i dets første nummer, Liberators motto lyder: “Vores land er verden – vores landsmænd er menneskeheden.” Liberatoren var ansvarlig for oprindeligt at opbygge Garrisons ry som en afskaffelse.
Garnison snart klar over, at afskaffelsesbevægelsen skulle organiseres bedre. I 1832 hjalp han med dannelsen af New England Anti-Slavery Society. Efter at have taget en kort tur til England i 1833 grundlagde Garrison American Anti-Slavery Society, en national organisation dedikeret til at opnå afskaffelse. Men Garrisons uvillighed til at tage politisk handling (snarere end blot at skrive eller tale om årsagen til afskaffelsen) fik mange af hans kolleger til afskaffelse til at gradvist forlade pacifisten. Uforvarende havde Garrison skabt en fraktur blandt medlemmer af det amerikanske anti-slaveri samfund. I 1840 dannede afhoppere deres egen rivaliserende organisation, kaldet American Foreign and Anti-Slavery Society.
I 1841 eksisterede en endnu større skisma blandt medlemmerne af den afskaffende bevægelse. Mens mange afskaffelseseksperter var pro-union, mente Garrison, der så forfatningen som pro-slaveri, at Unionen skulle opløses. Han hævdede, at frie stater og slaverstater faktisk burde gøres adskilt. Garrison var heftigt imod annekteringen af Texas og protesterede stærkt mod den mexicanske amerikanske krig. I august 1847 holdt Garrison og tidligere slaver Frederick Douglass en række af 40 anti-unionstaler i Alleghenies.
1854 viste sig at være et afgørende år i Abolition Movement. Kansas-Nebraska Act etablerede territorierne i Kansas og Nebraska og ophævede Missouri-kompromiset fra 1820, som havde reguleret udvidelsen af slaveri i de foregående 30 år. Bosættere i de områder, hvor de fik lov til at vælge gennem populær suverænitet, om de ville tillade slaveri der eller ej. Planen, som Garrison betragtede som “en hul handel for Norden”, kom tilbage da slaverisupporterne og afskaffelseshandlerne skyndte sig til Kansas, så de kunne stemme om slaveriets skæbne der. Fjendtligheder førte til korruption og vold fra regeringen. Begivenhederne i Dred Scott-beslutningen fra 1857 øgede spændingerne yderligere blandt pro- og anti-slaveri-fortalere, da det fastslog, at kongressen var magtesløs til at forbyde slaveri i de føderale territorier. Ikke kun var sorte mennesker ikke beskyttet af forfatningen, men ifølge den kunne de aldrig blive amerikanske statsborgere.
I 1861, da den amerikanske borgerkrig brød ud, fortsatte Garrison med at kritisere den amerikanske forfatning i The Liberator, en modstandsproces, som Garrison nu havde praktiseret i næsten 20 år. Forståeligt nok fandt nogle det overraskende, når pacifisten også brugte sin journalistik til at støtte Abraham Lincoln og hans krigspolitik, selv før frigørelsesproklamationen i september 1862.
Da borgerkrigen sluttede i 1865 Endelig så Garrison, at hans drøm blev til virkelighed: Med den 13. ændring blev slaveri forbudt overalt i USA – i både Nord og Syd.