Kaffe ökar akut sympatisk nervaktivitet och blodtryck oberoende av koffeininnehåll

Kaffe är en av de mest populära dryckerna som konsumeras i en stor mängd över hela världen. Även om dess smak är en faktor, konsumerar många det för sina stimulerande egenskaper. Kaffedryck har associerats med ökad kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet i vissa1,2 men inte alla prospektiva och epidemiologiska studier.3,4 Intressant nog rapporterades en fördelaktig effekt av kaffe nyligen i den skotska hjärthälsostudien.5 På samma sätt rapporterade kaffets roll i utvecklingen av högt blodtryck är också kontroversiellt, eftersom kaffedryck har kopplats till både förhöjt6 och minskat7 blodtryck (BP) och till och med visat sig inte ha någon effekt på BP.8

Det sympatiska nervsystemet (SNS) spelar en viktig roll i regleringen av BP. I själva verket är sympatisk överaktivitet en väletablerad patogenetisk mekanism vid högt blodtryck.9-11 SNS-reaktivitet har redan förbättrats hos patienter med gränsöverskridande högt blodtryck10 också under mental stress hos normotensiv avkomma till hypertensiva föräldrar, 12 vilket antyder att intermittent aktivering av SNS kan på lång sikt leder till ihållande ökningar av BP.

Kaffe innehåller flera hundra olika ämnen, 13 men dess effekter på hemodynamik och på SNS har huvudsakligen varit relaterade till koffein. Kortvarig administrering av koffein hos andra som inte dricker kaffe ökar faktiskt BP, plasmareninaktivitet och katekolaminer.14 De direkta effekterna av koffein och kaffe på SNS-aktiviteten återstår dock fortfarande att bestämmas, särskilt för att koffeinfritt kaffe anses anses saknar sådana kardiovaskulära effekter. Syftet med den här studien var således att bedöma effekterna av koffein, liksom vanligt och koffeinfritt kaffe, på sympatisk nervaktivitet och hemodynamik hos människor in vivo.

Metoder

Ämnen

Muskelsympatisk nervaktivitet (MSA) undersöktes med mikronurografi i peronealnerven hos 15 friska frivilliga (tabell). Rökare och avkommor till hypertensiva föräldrar (vanliga förvirrande faktorer som kan påverka SNS-aktivitet) uteslöts.12 Etikkommittén vid universitetssjukhuset Zürich (Schweiz) godkände studien och volontärer gav skriftligt informerat samtycke innan studien.

Experimentellt protokoll

Hos 15 friska frivilliga (6 vanliga och 9 icke-vanliga kaffedryckare) arteriell BP, hjärtfrekvens och MSA registrerades kontinuerligt före och efter olika ingrepp (se nedan) i samma ämnen. Vanliga kaffedryckare och icke-vanliga kaffedrickare (definierade som att inte dricka kaffe eller andra drycker som innehåller koffein) studerades efter:

(1) intravenös bolusadministrering av koffein (250 mg löst i 10 ml NaCl 0,9%; n = 10, 5 vanliga och 5 icke-bosatta kaffedryckare);

(2) intravenös administrering av placebo (10 ml NaCl 0,9%; n = 11, 5 vanliga och 6 icke-bosatta kaffedrickare);

(3) kaffedryck (trippel espresso; n = 10, 5 vanliga och 5 icke-bosatta kaffedrycker); och

(4) dricka koffeinfritt kaffe (trippel espresso; n = 4, icke-vanliga kaffedryckare).

Ämnen blindades av interventionen (dvs. kaffe kontra koffeinfritt kaffe, och intravenös administrering av koffein kontra placebo) Alla försökspersoner studerades i ryggläge efter kaffeabstinens i minst 16 timmar under standardiserade förhållanden – dvs. på eftermiddagen (14:00) efter en lätt måltid och efter miktur för att undvika en ökning av SNS aktivitet genom urinblåsning. 15 Benet fixerades med vakuumkudde och EKG-ledningar, BP-manschett och andningsstammätare fästes. En boendekateter (DeltaFlo2, 20 gauge, DELTA-MED) infördes i en kubital ven. Efter en inkörningsperiod och stabil hemodynamik under 15 minuter erhölls baslinjeinspelningar och blodprovtagningar.

Plasmanivåer av koffein bestämdes vid baslinjen och vid 15, 45 och 75 minuter efter intravenöst koffein eller placebo och (på grund av långsam tarmabsorption) 30, 60 och 90 minuter efter oral intag av kaffe.

Microneurography

Microneurography utfördes som tidigare beskrivits .12,16 Multifiberinspelningar av MSA erhölls under hela studiens varaktighet från peronealnerven bakre till det fibulära huvudet med volframmikroelektroder (200 μm axeldiameter, 1 till 5 μm oisolerad spets; Medical Instruments, University of Iowa) . En referenselektrod infördes subkutant 1 till 2 cm från inspelningselektroden. Elektroder anslöts till en förförstärkare (förstärkning, 1.000) och förstärkare (variabel förstärkning, 10 till 50).Neural aktivitet matades genom ett bandpassfilter (bandbredd, 700 till 2000 Hz) och ett motståndskapacitansintegrerande nätverk (tidskonstant, 0,1 sekund) för att erhålla ett medelspänningsneurogram med de typiska pulsvågsutlösta skurarna. Signalen visades i ett oscilloskop, förstärktes och kopplades till en högtalare för att ytterligare identifiera den karakteristiska signalen och utesluta artefakter.12

EKG och BP

Ett EKG registrerades samtidigt under hela experimentet. BP bedömdes icke-invasivt genom oscillometrisk ocklusion vid vänster överarm (Dinamap, Critikon Inc).

Signalinspelning och signalbehandling

MSA och 1-ledning yt-EKG registrerades kontinuerligt med en LabView-applikation, ett MIO 16L (National Instruments) A / D-omvandlingskort och en Macintosh-dator. Signalerna samplades vid 500 Hz och lagrades med 12-bitars noggrannhet.

Signalbehandling gjordes med MATLAB (The MathWorks, Inc). MSA kvantifierades i en datorassisterad utvärdering av frekvensen och amplituden hos de sympatiska skurarna. Resultaten uttrycks som skurar per minut (skurar / min) och kumulativ summa av amplituden (ACS) i volt per minut (V / min) för absolut värde, som en parameter för den totala aktiviteten, medan förändringar i SNS-aktiviteten är uttryckt som procent av basvärdena.

Läkemedel och kaffeberedning

Koffeinnatriumbensoat (431 mg) motsvarande 250 mg koffein framställdes i 10 ml saltlösning lösning för intravenös användning. Kaffe tillagades med en espressomaskin (trippel espresso). Dosen av kaffe valdes för att nå en koffeinplasmakoncentration motsvarande 250 mg koffein administrerat intravenöst, i enlighet med pilotförsök som visade att koffeinplasmakoncentrationen efter 60 minuter uppnåddes med en trippel espresso – beredd med den automatiska espressomaskinen – lika med koffeinplasmakoncentrationen 45 minuter efter intravenös administrering av 250 mg koffein. Koffeinfritt kaffe av samma märke bereddes med en espressomaskin på samma sätt som den tredubbla espresson.

Data och statistisk analys

Data matades in och analyseras med SYSTAT version 10.0 (SPSS, Inc). För varje patient användes ett 5-minuters genomsnitt av kontinuerligt registrerade data vid baslinjen, 30 minuter och 60 minuter i den statistiska analysen. Genomsnittet på 5 minuter inträffade minst 10 minuter efter varje blodtagning. Resultaten rapporteras som medelvärde ± SEM. Analyserna började med en övergripande 3 × 2-upprepad ANOVA följt av test av effekten av tid inom varje tillstånd. Betydande tidseffekter inom tillståndet följdes upp med tester av specifika trender (t.ex. linjär, kvadratisk). Effekten av kaffe på vanliga drickare bedömdes genom att jämföra den 60-minuters förändringen av den fysiologiska parameterns värde till noll (baslinje) med ett 1-prov t-test. Liknande jämförelser gjordes för icke-levande drickare. Ett värde på P < 0,05 ansågs statistiskt signifikant.

Resultat

Baslinjedata

Trots kaffeavhållsamhet på minst 16 timmar var koffein fortfarande detekterbar hos vanliga kaffedryckare (5,5 ± 1,3 μmol / L), och den nivån var signifikant högre än hos icke-hemvist (1,9 ± 1,6 μmol / L, P = 0,04).

Intravenös administrering av koffein

Intravenös administrering av koffein (figur 1) ökade signifikant cirkulerande koffein nivåer (figur 1F). Ökningsmönstret hade både signifikant linjär (F1,9 = 50,8, P < 0,001) och kvadratisk (F1,9 = 56,2, P < 0,001) komponenter. Denna ökning åtföljdes av en markant ökning av sympatisk nervaktivitet (figur 1A). En signifikant tid genom tillståndsinteraktion erhölls också för total sympatisk nervaktivitet (F2,10 = 5,5, P = 0,04). I själva verket ökade total sympatisk nervaktivitet (ACS) i koffeintillståndet med 40,3 ± 19% vid 30 minuter och med 54,1 ± 22,5% vid 60 minuter, en signifikant linjär trend (F1,6 = 17,8, P = 0,006). I placebotillståndet fanns det ingen signifikant effekt av tiden (F2,16 < 1). För de återstående fysiologiska parametrarna gav den övergripande 3 × 2 ANOVA inte signifikant tid × gruppinteraktioner, även om de flesta av dessa tester var marginellt signifikanta. Vi ser dock dessa resultat som återspeglar vår låga nivå av statistisk förmåga att upptäcka dessa ordinära interaktioner. Således testade vi också effekten av tiden och dess trendkomponenter separat för koffein- och placeboförhållandena. Med undantag för diastolisk BP (F2,16 < 1) hittade vi en signifikant tidseffekt i koffeintillståndet för antal burst per minut (F2,12 = 4,2, P = 0,041 systolisk BP (F2,18 = 8,7, P = 0,002) och hjärtfrekvens (F2,16 = 5,9, P = 0,012).Alla dessa förändringar återspeglar en linjär ökning eller minskning, med undantag av hjärtfrekvensen, där vi också får en signifikant kvadratisk trend (F1,8 = 8,5, P = 0,02). Denna kvadratiska trend överensstämmer med den omedelbara effekten av koffein på hjärtfrekvensen. Det fanns inga signifikanta förändringar i de fysiologiska parametrarna för placebotillståndet.

Ökningen i antal burst var i genomsnitt 5,5 ± 3% och 9,4 ± 4% vid 30 och 60 minuter. Systolisk BP ökade med 3 ± 1,6 mm Hg och 6,4 ± 1,7 mm Hg efter 30 respektive 60 minuter, Figur 1B), och hjärtfrekvensen minskade signifikant (med -7,1 ± 2 slag per minut vid 30 minuter och -4,6 ± 2 slag per minut vid 60 minuter ) efter intravenös administrering av koffein.

Dessutom sågs ingen skillnad i förloppet av BP, hjärtfrekvens eller MSA mellan vanliga och icke-vanliga kaffedryckare efter att ha fått samma intravenösa dos koffein.

Kaffedryckning

Sextio minuter efter att ha druckit en trippel espresso nådde plasmakoffeinkoncentrationerna toppen (23,6 ± 2,3 μmol / L) och var jämförbara med de som uppnåddes 45 minuter efter intravenöst koffein (27,0 ± 1,8). Viktigt är att vanliga och icke-bosatta kaffedryckare uppvisade identiska ökningar i koffeinkoncentrationen i plasma (figur 2F).

Vi analyserade först den totala effekten av kaffedryck utan hänsyn till försökspersonernas status som vanligt eller icke-bosatta kaffedrickare. Sympatisk nervaktivitet visade en ihållande ökning efter kaffedryck. Den totala aktiviteten ökade med 29,3 ± 9,6% och 53,2 ± 14,1% efter 30 och 60 minuter. Den procentuella ökningen av skurar per minut var 7,2 ± 4% respektive 11,8 ± 4%. Storleken på förändringar i MSA sett 60 minuter efter kaffedryck var jämförbar med den efter intravenös administrering av koffein.

En trippel espresso ökade – vid 30 respektive 60 minuter – systolisk BP med 5 ± 1,5 mm Hg och 7,5 ± 2 mm Hg och diastolisk BP med 6 ± 1 mm Hg och 4 ± 2 mm Hg. Följaktligen minskade hjärtfrekvensen med 4 ± 1,5 bpm vid 30 minuter och 2 ± 2 bpm vid 60 minuter.

Effekter av kaffedrickning enligt vanligt kaffeförbrukning

Även om det fanns en signifikant och linjär tidsinteraktion för kaffe i både den vanliga och den icke-bosatta gruppen, fann vi en signifikant ökning jämfört med baslinjen för de vanliga kaffedrinkarna (t3 = 3,2, P = 0,025) men inte för icke-bostadskaffe drinkare (t3 = 1,9, P = 0,147). För hjärtfrekvens (figur 2E) eller skurar per minut (figur 2B) fanns inga signifikanta förändringar för vanliga eller icke-vanliga kaffedryckare.

Koffeinfritt kaffe

Hos icke-vanliga kaffedryckare ökade koffeinfritt kaffe inte plasmakoffeinnivåerna (t3 = 2,54, P = 0,084, figur 2F). Mer intressant, trots frånvaro av koffein, ökade systolisk BP med 5,5 ± 2,5 mm Hg vid 30 minuter och med 12 ± 3 mm Hg vid 60 minuter (t3 = 3,8, P = 0,033, figur 2C). Total sympatisk aktivitet visade endast en marginellt signifikant ökning efter 60 minuter (22,1 ± 12,3%, t3 = 2,1, P = 0,128, figur 2A) jämfört med baslinjen. Men när vi betraktade den fullständiga trenden över tiden genom att lägga till data från 30 minuter, fann vi en total effekt för tiden på total sympatisk aktivitet (f2,6 = 6,8, P = 0,029), vilket främst var en signifikant linjär trend (f1 , 3 = 21,2, P = 0,019). Diastolisk BP (figur 2D), hjärtfrekvens, (figur 2E) och antal skurar per minut (figur 2B) visade inga förändringar efter koffeinfritt kaffe.

Diskussion

Våra data tyder på att kaffe och koffein på liknande sätt ökar MSA och BP hos icke-bosatta kaffedryckare, medan vanliga kaffedryckare inte visar något BP-svar trots MSA-aktivering. Dessutom resulterade koffeinfritt kaffe och koffein i en liknande tid genom tillståndsinteraktion för total sympatisk nervaktivitet, vilket antyder att andra ämnen än koffein kan vara ansvariga för den stimulerande effekten av kaffe på det kardiovaskulära systemet. Det faktum att kaffe och koffeinfritt kaffe på liknande sätt ökade MSA och BP hos icke-bosatta kaffedryckare är spännande och stöder hypotesen att andra ämnen än koffein är ansvariga för den kardiovaskulära effekten av att dricka kaffe.

Denna studie visar för första gången som koffein aktiverar SNS, ökar systolisk och diastolisk BP, och minskar hjärtfrekvensen, även om kaffedryckning orsakade en ökning av SNS-aktivitet med samtidig höjning av BP hos endast icke-hemvist kaffedrickare. Dessutom och överraskande uppvisade icke-hemvist kaffedrickare också liknande kardiovaskulära reaktioner efter koffeinfritt kaffe.

Prospektiva och epidemiologiska studier gav kontroversiella resultat på de kardiovaskulära effekterna av kaffedrickande. I själva verket har kaffedryck kopplats till både förhöjt6 och minskat7 BP och till och med till ingen effekt på BP.8 Inkonsekvenserna i de rapporterade studierna kan delvis tillskrivas metodologiska defekter och underlåtenhet att kontrollera förvirrande variabler, inklusive BP vid baslinjen, rökvanor, könsskillnader, kost- och alkoholintag, stress och fetma, samt felaktig bestämning av dagligt kaffe- och koffeinintag.17,18 Det är troligt att en annan fördelning av kaffevanor inom dessa studier, enligt våra observationer, kan redogöra för några av inkonsekvenserna i studierna som analyserar kaffets hypertensiva potential. I detta sammanhang genomfördes studier som visade akut ökning av BP hos icke-hemvist drickande personer eller hos vanliga drickare efter en längre avhållsamhet.

I synnerhet har de olika akuta effekterna av koffein och kaffe på SNS tidigare inte utvärderats hos människor in vivo. Föreliggande studie är den första som demonstrerar en aktivering av SNS genom koffein och kaffe samt koffeinfritt kaffe. Pressoreffekten av koffein och kaffe som ses hos icke-bosatta kaffedryckare måste vara relaterad till en central eller möjligen perifer SNS-aktivering. Det faktum att BP ökade medan hjärtfrekvensen minskade eller förblev oförändrad antyder en differentiell stimulering av perifer och hjärtsympatisk nervaktivitet av koffein och kaffe. Det är sannolikt att ökningen av BP inducerade en baroreceptormedierad hämning av hjärt-sympatisk aktivitet eftersom den ses efter infusion av ett vasopressorsubstans.19,20 Pressoreffekt av dricksvatten har beskrivits21 hos patienter som uppmuntrades att dricka en stor volym (~ 500 ml) så snabbt som möjligt och kopplades (även om det inte mättes direkt) till aktivering av SNS. Denna effekt kan delvis bero på urinblåsning, känd för att aktivera SNS.15 Med tanke på den lilla volymen espresso som berusats i vår studie (~ 30 ml), är det mindre troligt att det händer.

Hittills har de kardiovaskulära stimulerande effekterna av kaffe har kopplats till sympatisk nervaktivering genom koffein. I själva verket, även i vår studie, inducerade koffein intravenöst detta förväntade svar. Men vi ger här bevis för att kardiovaskulär aktivering av kaffe hos icke-bosatta kaffedrinkare är oberoende av koffeininnehållet. Faktum är att koffeinfritt kaffe ledde till en ökning av MSA och BP som liknar den som orsakas av koffeininnehållande espresso, vilket tyder på att andra ämnen än koffein förmedlar sympatisk aktivering och BP-ökning efter kaffedryck. Denna tolkning stöds av andra resultat: Intag av en trippel espresso orsakade ingen ökning av BP hos vanliga kaffedryckare, troligen på grund av inducerad tolerans. Skillnaderna i BP-förändringarna mellan vanliga och icke-vanliga kaffedryckare var emellertid inte relaterade till förlust av sympatisk nervaktivering genom koffein. Tvärtom framkallade intravenöst koffein liknande förändringar i sympatisk aktivitet i båda grupperna. Således verkar inte tolerans mot kaffe vara relaterad till koffein. En placeboeffekt hos icke-bosatta kaffedryckare kan inte uteslutas med säkerhet; mönstret ändras dock över tiden med en långsam, progressiv ökning av BP och MSA, i linje med ökningen av cirkulerande koffeinnivåer, vilket antyder en verklig farmakologisk effekt.

Enligt våra resultat är effekten av vanligt kontra icke-hemvist kaffedryck är så viktigt att lämplig stratifiering av patienter verkar nödvändig för att analysera data inom detta område.Faktum är att de flesta studierna om den akuta effekten av koffein eller kaffe som rapporterar en pressoreffekt utfördes hos icke-hemvist kaffedryckare14 eller efter en lång avhållsamhet.22 Den akuta effekten av kaffedryck hos vanliga kaffedryckare har aldrig dokumenterats, medan epidemiologiska studier är mestadels baserade på vanliga kaffedryckare. Nyligen publicerade epidemiologiska studier visade inte att ett tydligt samband mellan ökande nivåer av kaffekonsumtion och risk för kardiovaskulär sjuklighet eller dödlighet 3 och till och med en gynnsam effekt har antagits.5

Det är mycket möjligt att den potentiella negativa effekter som tidigare bedömts för kaffe kan vara betydligt mindre uppenbara när de konsumeras regelbundet. På grundval av våra resultat – och epidemiologiska studier8 – är det sannolikt att hos normotensiva individer utan genetisk bakgrund för högt blodtryck kan kaffedryck inte anses vara en riskfaktor för högt blodtryck. Huruvida avkomma till hypertensiva föräldrar reagerar annorlunda på kaffe eller koffein – som de gör mot mental stress12 – återstår att undersöka. Visst, hos vanliga kaffedryckare verkar kaffebegränsning inte vara medicinskt nödvändig. Identifiering av ingrediens (er) av annat kaffe än koffein som ansvarar för kardiovaskulär aktivering kan leda till att nya former av kaffe verkligen saknar oönskade stimulanser.

Fotnoter