DISKUSSION
I denna jämförelsevis homogenetiska befolkning av samhällsboende i åldern ⩾ 75 år fann vi: ( 1) ε2-allelen ger ett skydd mot Alzheimers sjukdom hos de yngre gamla människorna (< 85 år); och (2) kopplingen mellan APOE ε4-allelen och risken för Alzheimers sjukdom är starkare hos män än hos kvinnor. Det verkar osannolikt att de potentiella förvirrande fördomarna eller selektiva överlevanden skulle kunna förklara den observerade åldern och könsskillnaden i APOE-genotypsspecifika effekter på sjukdomen.
Många studier har rapporterat att APOE ε4 allespecifik risk för Alzheimers sjukdom ökar med åldern fram till omkring 70 och minskar därefter.5,13–15 Vi kunde inte utvärdera åldersvariationen av ε4 allel-Alzheimer-föreningen före 75 år, men våra data visade att riskeffekten av ε4-allelen på Alzheimers sjukdom kanske inte varierar efter ålder efter 75. Denna uppfattning är i linje med en tidigare befolkningsstudie, 10 där den ε4-relaterade risken för Alzheimers sjukdom tycktes ha någon uttalad variation med åldern efter 75 år. Några populationsbaserade studier har visat en starkare kvinnlig specifik inverkan av ε4-allelen på Alzheimers sjukdom eller på utvecklingen av kognitiv nedgång.28-30 Detta resultat har betraktats som ett partiellt stöd för den högre förekomsten av Alzheimers sjukdom hos kvinnor än hos män.29,30 Däremot indikerade den nyligen genomförda befolkningsbaserade studien från Nordeuropa en starkare koppling mellan APOE ε4-allelen och Alzheimers sjukdom hos män än hos kvinnor.16,17 I enlighet med den senaste studien fann vi en interaktion mellan APOE ε4 och kön vid förekomsten av Alzheimers sjukdom, där ε4-allelen utövade en högre risk för att utveckla Alzheimers sjukdom hos män jämfört med kvinnor. Eftersom ingen könsskillnad i ε4-allelfrekvensen sågs i vår befolkning berodde den betydande befolkningstillskrivbara risken för Alzheimers sjukdom, som berodde på besittning av ε4-allelen hos män (33,3%) jämfört med kvinnor (10,5%) främst en starkare APOE ε4 allel-Alzheimers sjukdomsförening hos män.
Få befolkningsbaserade prospektiva studier har hittills bedömt gendoseffekten av ε4-allelen på risken för Alzheimers sjukdom, delvis på grund av ett begränsat antal APOE ε4 homozygota människor i allmänheten. I den kapslade fallkontrollanalysen av Rotterdamstudien 10 var riskförhållandena för Alzheimers sjukdom 1,8 för ε3 / ε4-genotypen och 6,2 för den homozygota ε4-allelen jämfört med ε3 / ε3-genotypen, medan i Köpenhamns hjärtstudie motsvarande siffrorna var 3,3 och 10,1.8 Vår studie visade ett tydligt dos-respons-samband mellan antalet ε4-alleler och risken för Alzheimers sjukdom, men styrkan i dosföreningen var mindre starkare än de som tidigare rapporterats. Skillnader i studiepopulationens egenskaper och vid övervägande av potentiella förvirrare kan till stor del förklara dessa avvikelser. Till exempel var vår studiepopulation mycket äldre och fler kovariater togs med i beräkningen. Dessutom har vissa studier uppskattat den ε4-allelrelaterade risken för Alzheimers sjukdom genom att använda icke-ε4-allel som referenskategori.31,32 För att jämföra med dessa studier uppskattade vi också riskeffekten av ε4-allelen mot icke-ε4-allel i den kompletterande analysen, men detta kan i allmänhet leda till en överskattning av allelens riskroll på grund av den potentiella skyddande effekten av ε2-allelen på utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
En metaanalysstudie föreslog att ε2 / ε3-genotypen (förmodligen ε2 / ε2-genotypen) skulle kunna utöva skydd mot Alzheimers sjukdom, men den varierade inte med åldern.5 Nyligen har sambandet mellan ε2-allel och en minskad risk för Alzheimers sjukdom rapporterats hos några få populationsbaserade studier.9–12 Den icke-signifikant skyddande effekten av ε2-allelen verkade lika över åldersskikt i Rotterdam-kohorten 55 år och äldre. ele visade sig ha en lägre risk för demens, men den minskade risken var inte signifikant på grund av ett litet antal. Sexspecifik analys i denna studie visade ingen skillnad i alleleffekten mellan män och kvinnor. Kohortstudien av äldre katolska präster i USA visade att APOE ε2-allelen kunde skydda mot episodisk minnesminskning, ett definierande inslag i Alzheimers sjukdom.12 Skyddet av ε2-allelen mot Alzheimers sjukdom var mindre uppenbart, till stor del på grund av begränsad statistisk kraft . Å andra sidan visade två populationsbaserade studier inga bevis för något skydd av ε2-allelen mot Alzheimers sjukdom.6,8 En av de viktiga resultaten i vår studie var att nyttan av ε2-allelen, mestadels ε2 / ε3-genotypen, på Alzheimers sjukdom var åldersberoende – det vill säga det uppenbara skyddet fanns främst hos personer i åldrarna 75-84 år. Även om ytterligare analys visade att skyddet av ε2-allelen mot Alzheimers sjukdom endast fanns bland kvinnor, kunde vi inte avgöra om det fanns en verklig könsskillnad i effekten av ε2-allel i denna åldersgrupp eftersom vår studiegrupp inkluderade för få män bärare av allelen och konfidensintervall överlappade till stor del. Ytterligare förtydligande av ålders- och könsskillnader i ε2-alleleffekten på Alzheimers sjukdom kan vara till hjälp för att förstå de tidigare inkonsekventa resultaten. Till exempel kan den ε2-allelspecifika effekten för Alzheimers sjukdom som rapporterats i vissa studier kanske inte specificeras efter ålder och kön.
Neuropatologiska studier har kopplat risk och nyttaeffekter av olika APOE-genotyper till densiteterna av β- amyloidprotein och neurofibrillära trassel i hjärnan, 33,34 som är kännetecknen för Alzheimers lesioner. Vilka är de möjliga förklaringarna för ålders- och könvariationer av APOE-genotypsspecifika effekter på sjukdomen? För det första, i vår kohort, drabbades fler män av kärlsjukdom (24,7% mot 19,2%, p = 0,07), medan fler kvinnor behandlades med blodtryckssänkande läkemedel (46,7% mot 35,2%, p < 0,01). Detta kan delvis förklara könsskillnaden i ε4-allelen-Alzheimer-föreningen eftersom tidigare studier2,35,36 har visat att kärlsjukdomar kan främja demensprocessen, medan användningen av blodtryckssänkande läkemedel kan minska riskeffekten av ε4-allel på sjukdomen. För det andra kan ålders- och könsskillnader i den ε4-specifika risken återspegla de olika svårighetsgraderna av Alzheimersskador i hjärnan, eftersom en neuropatologisk studie visade att ε4-allelen var relaterad till senila plack i alla åldrar för män, medan för kvinnor en sådan existerade bara de under 80 år.37 För det tredje har tidigare studier avslöjat en könsdifferentialeffekt av APOE-genotyp på plasmalipidmetabolism och aterosklerotiska störningar.38,39 I Framingham-studien, till exempel efter kontroll av större potentiella förvirrare, besittning av ε4-allelen (jämfört med ε3 / ε3) var associerad med en större risk för hjärt-kärlsjukdom endast hos män. Eftersom serumkolesterol och åderförkalkning kan verka direkt eller i kombination med APOE ε4 för att öka risken för Alzheimers sjukdom, kan 2,40 bidra till könsskillnaden i ε4 allel-Alzheimersföreningen. Ålders- och könsdifferentialen ε2 allel-Alzheimers sjukdomsförening måste verifieras innan några förklaringar kan erbjudas.
En potentiell begränsning av denna studie är att information om APOE-genotyper saknades i nästan en tredjedel av den initiala kvalificerade demensfria ämnen. Men drop-out-analys föreslog att detta inte allvarligt skulle skada vår befolknings representativitet, och känslighetsanalys visade inga bevis för det potentiella inflytandet av saknade värden på uppskattningen av APOE-genotyp-demensassociation.35 Dessutom saknade bristen på neuroavbildning och obduktion. verifierad information för diagnos av Alzheimers sjukdom kan leda till felklassificering, men detta kan bara dämpa sambandet mellan APOE-genotyper och risken för sjukdomen. Dessutom bestod studiepopulationen av personer med en ålder på minst 75 år vid inresa. Således är det kanske inte motiverat att generalisera dessa resultat för yngre människor. Slutligen kan de flera hypotesproven i en enda dataset leda till en högre frekvens av typ I-fel (det vill säga falskt positiva slutsatser), vilket betonar behovet av ytterligare bekräftelse av våra resultat. APOE ε4-allelen har en gendoseffekt på risken för Alzheimers sjukdom, medan ε2-allelen ger ett skydd mot sjukdomen. APOE-genotypsspecifika risker för Alzheimers sjukdom varierar beroende på ålder och kön. Dessa resultat, om de replikeras, kan ha relevanta indikationer för genetisk rådgivning (till exempel ålder och kön bör specificeras för att uppskatta den APOE-genotyprelaterade risken) såväl som för etiologin mot Alzheimers sjukdom.