DISKUSSION
I denne forholdsvis homogenetiske befolkning af lokalsamfundsboende i alderen ⩾ 75 år fandt vi: ( 1) ε2-allelen giver en beskyttelse mod Alzheimers sygdom hos de yngre ældre (< 85 år); og (2) forbindelsesstyrken mellem APOE ε4 allel og risikoen for Alzheimers sygdom er stærkere hos mænd end hos kvinder. Det synes usandsynligt, at de potentielle forvirrende skævheder eller selektive overlevelser kunne forklare den observerede alder og kønsforskel i APOE-genotypespecifikke virkninger på sygdommen.
Talrige undersøgelser har rapporteret, at APOE ε4-allelspecifik risiko for Alzheimers sygdom stiger med alderen indtil omkring 70 og falder derefter.5,13-15 Vi var ikke i stand til at evaluere aldersvariationen af ε4 allel-Alzheimer-foreningen før 75 år, men vores data viste, at risikoeffekten af ε4 allelen på Alzheimers sygdom varierer muligvis ikke efter alder efter 75. Denne opfattelse er i tråd med en tidligere befolkningsundersøgelse, 10 hvor den ε4-relaterede risiko for Alzheimers sygdom ikke syntes at have nogen markant variation med alderen efter 75 år. Et par populationsbaserede undersøgelser har vist en stærkere kvindelig specifik indvirkning af ε4-allelen på Alzheimers sygdom eller på udviklingen af kognitiv tilbagegang.28-30 Dette fund er blevet betragtet som en delvis støtte for den højere forekomst af Alzheimers sygdom hos kvinder end i mænd.29,30 Derimod viste den nyere befolkningsbaserede undersøgelse fra Nordeuropa en stærkere sammenhæng mellem APOE ε4-allelen og Alzheimers sygdom hos mænd end hos kvinder.16,17 I overensstemmelse med denne nylige undersøgelse fandt vi en interaktion mellem APOE ε4 og køn ved forekomsten af Alzheimers sygdom, hvor ε4-allelen udviste en højere risiko for at udvikle Alzheimers sygdom hos mænd sammenlignet med kvinder. Da der ikke blev set nogen kønsforskel i ε4-allelfrekvensen i vores befolkning, skyldtes den betydelige population, der kan tilskrives risikoen for Alzheimers sygdom, som var resultatet af besiddelse af ε4-allelen hos mænd (33,3%) sammenlignet med kvinder (10,5%). en stærkere APOE ε4 allel-Alzheimers sygdomsforening hos mænd.
Få populationsbaserede prospektive studier har hidtil vurderet gendosiseffekten af ε4-allelen på risikoen for Alzheimers sygdom, dels på grund af et begrænset antal APOE ε4 homozygote mennesker i befolkningen generelt. I den indlejrede case-control analyse af Rotterdam-undersøgelsen 10 var risikoforholdene for Alzheimers sygdom 1,8 for ε3 / ε4 genotypen og 6,2 for den homozygote ε4 allel sammenlignet med ε3 / ε3 genotypen, mens i Københavns hjerteundersøgelse den tilsvarende tallene var 3,3 og 10,1.8 Vores undersøgelse viste et klart dosis-respons-forhold mellem antallet af ε4-alleler og risikoen for Alzheimers sygdom, men styrken af dosisforholdet var mindre stærkere end de tidligere rapporterede. Forskelle i karakteristika for undersøgelsespopulationen såvel som i betragtning af potentielle forvirrende kan i vid udstrækning forklare disse uoverensstemmelser. For eksempel var vores undersøgelsespopulation meget ældre, og der blev taget hensyn til flere kovariater i vores analyse. Derudover har nogle undersøgelser estimeret den ε4-allel-relaterede risiko for Alzheimers sygdom ved at bruge ikke-ε4-allel som en referencekategori.31,32 For at sammenligne med disse undersøgelser estimerede vi også risikoeffekten af ε4-allelen versus ikke-ε4-allel i den supplerende analyse, men dette kan generelt føre til en overvurdering af allelens risikorolle på grund af den potentielle beskyttende virkning af ε2-allelen på udviklingen af Alzheimers sygdom.
En metaanalysestudie foreslog at ε2 / ε3-genotypen (sandsynligvis ε2 / ε2-genotypen) kunne udøve beskyttelse mod Alzheimers sygdom, men den varierede ikke med alderen.5 For nylig er der rapporteret om sammenhængen mellem ε2-allel og en nedsat risiko for Alzheimers sygdom i nogle få populationsbaserede undersøgelser.9-12 Den ikke-signifikant beskyttende virkning af ε2-allelen syntes ens på tværs af aldersgrupper i Rotterdam-kohorten i alderen 55 år og ældre.10 I MRCs kognitive funktion og aldringsundersøgelse havde 11 forsøgspersoner ε2 ele viste sig at have en lavere risiko for demens, men den nedsatte risiko var ikke signifikant på grund af et lille antal. Kønsspecifik analyse i denne undersøgelse viste ingen forskel i alleleffekten mellem mænd og kvinder. Kohorteundersøgelsen af ældre katolske gejstlige i USA viste, at APOE ε2-allelen kunne beskytte mod episodisk hukommelsesfald, et definerende træk ved Alzheimers sygdom.12 Beskyttelsen af ε2-allelen på Alzheimers sygdom var mindre tydelig, hovedsagelig på grund af begrænset statistisk styrke . På den anden side viste to befolkningsbaserede undersøgelser intet bevis for nogen beskyttelse af ε2-allelen mod Alzheimers sygdom.6,8 En af de vigtige fund i vores undersøgelse var, at fordelen ved ε2-allel, hovedsagelig ε2 / ε3-genotypen, på Alzheimers sygdom var aldersafhængig – det vil sige, den tilsyneladende beskyttelse eksisterede hovedsageligt hos mennesker i alderen 75 til 84 år. Selvom yderligere analyse viste, at beskyttelsen af ε2-allel mod Alzheimers sygdom kun var til stede blandt kvinder, var vi ikke i stand til at bestemme, om der var en reel kønsforskel i effekten af ε2-allel i denne aldersgruppe, fordi vores undersøgelseskohort inkluderede for få mandlige bærere af allelen og konfidensintervallerne var stort set overlappende. Yderligere afklaring af alders- og kønsforskelle i ε2-alleleffekten på Alzheimers sygdom kan være nyttigt at forstå de tidligere inkonsekvente fund. For eksempel er den ε2 allelspecifikke virkning for Alzheimers sygdom, der er rapporteret i nogle undersøgelser, muligvis ikke specificeret efter alder og køn.
Neuropatologiske undersøgelser har knyttet risiko- og fordeleffekter af forskellige APOE-genotyper til densiteterne af β- amyloidprotein og neurofibrillære sammenfiltringer i hjernen, 33,34, som er kendetegnende for Alzheimers læsioner. Hvad er de mulige forklaringer på alders- og kønsvariationer af APOE-genotypespecifikke virkninger på sygdommen? For det første i vores kohorte blev flere mænd ramt af vaskulær sygdom (24,7% versus 19,2%, p = 0,07), mens flere kvinder blev behandlet med antihypertensive stoffer (46,7% versus 35,2%, p < 0,01). Dette kan delvist forklare kønsforskellen i ε4 allel-Alzheimer-foreningen, fordi tidligere undersøgelser2,35,36 har vist, at vaskulære lidelser kan fremme demensprocessen, mens brugen af antihypertensive stoffer kan mindske risikovirkningen af ε4 allel på sygdommen. For det andet kan alders- og kønsforskellene i den ε4-specifikke risiko afspejle sværhedsgraden af Alzheimers læsioner i hjernen, da en neuropatologisk undersøgelse viste, at ε4-allelen var relateret til senile plaques i alle aldre for mænd, hvorimod for kvinder en sådan relation eksisterede kun i de under 80 år.37 For det tredje har tidligere undersøgelser afsløret en kønsdifferentiel virkning af APOE-genotype på plasmalipidsmetabolisme og aterosklerotiske lidelser.38,39 I Framingham-undersøgelsen for eksempel efter kontrol af større potentielle forvirrende, besiddelse af ε4 allelen (sammenlignet med ε3 / ε3) var kun forbundet med en større risiko for kardiovaskulær sygdom hos mænd. Da serumkolesterol og aterosklerose kan virke direkte eller i kombination med APOE ε4 for at øge risikoen for Alzheimers sygdom, 2,40 kan det bidrage til kønsforskellen i ε4 allel-Alzheimer-foreningen. Alders- og kønsdifferentialet ε2 allel-Alzheimers sygdomsforening skal verificeres, før der kan gives nogen forklaringer.
En potentiel begrænsning af denne undersøgelse er, at information om APOE-genotyper manglede i næsten en tredjedel af den oprindelige kvalificerede demensfriemner. Imidlertid antydede frafaldsanalyse, at dette muligvis ikke alvorligt skadede vores befolknings repræsentativitet, og følsomhedsanalyse viste ingen beviser for den potentielle indflydelse af manglende værdier på estimatet af APOE-genotype-demensforening.35 Desuden manglede neuroimaging og obduktion verificerede oplysninger til diagnose af Alzheimers sygdom kan føre til forkert klassificering, men dette kan blot dæmpe sammenhængen mellem APOE-genotyper og risikoen for sygdommen. Desuden bestod undersøgelsespopulationen af personer med en minimumsalder på 75 år ved indrejsen. Således er det måske ikke berettiget at generalisere disse fund til yngre mennesker. Endelig kan de mange hypotesetest inden for et enkelt datasæt føre til en højere hastighed af type I-fejl (dvs. falsk positiv slutning), hvilket understreger behovet for yderligere bekræftelse af vores fund.
Sammenfattende APOE ε4-allelen har en gendosiseffekt på risikoen for Alzheimers sygdom, hvorimod ε2-allelen giver en beskyttelse mod sygdommen. APOE-genotypespecifikke risici for Alzheimers sygdom varierer efter alder og køn. Disse fund, hvis de replikeres, kan have relevante indikationer for genetisk rådgivning (for eksempel bør alder og køn specificeres for at estimere den APOE-genotype-relaterede risiko) såvel som for ætiologien mod Alzheimers sygdom.