DISKUSE

V této poměrně homogenní populaci lidí žijících v komunitě ve věku 75 let jsme zjistili: ( 1) alela ε2 poskytuje ochranu před Alzheimerovou chorobou mladším starým lidem (< 85 let); a (2) síla spojení mezi alelou APOE ε4 a rizikem Alzheimerovy choroby je silnější u mužů než u žen. Zdá se nepravděpodobné, že by potenciální matoucí předsudky nebo selektivní přežití mohly vysvětlit pozorovaný věkový a pohlavní rozdíl ve specifických účincích genotypu APOE na onemocnění.

Četné studie uvádějí, že specifické riziko alely APOE ε4 pro Alzheimerovu chorobu stoupá s věkem přibližně do 70 let a poté klesá.5,13–15 Nebyli jsme schopni vyhodnotit věkovou variabilitu asociace alela-Alzheimerova choroba ε4 před 75 lety, ale naše data ukázala, že rizikový účinek alely ε4 na Alzheimerovu chorobu se nemusí lišit podle věku po 75. Tato představa je v souladu s předchozí populační studií, 10 v níž se zdálo, že riziko spojené s ε4 pro Alzheimerovu chorobu nemá výraznou změnu s věkem po 75 letech. Několik populačních studií prokázalo silnější ženský specifický dopad alely ε4 na Alzheimerovu chorobu nebo na rozvoj kognitivního poklesu.28–30 Toto zjištění bylo považováno za částečnou podporu vyššího výskytu Alzheimerovy choroby u žen než v muži.29,30 Naproti tomu nedávná populační studie ze severní Evropy naznačila silnější souvislost mezi alelou APOE ε4 a Alzheimerovou chorobou u mužů než u žen.16,17 V souladu s touto nedávnou studií jsme zjistili interakci mezi APOE ε4 a pohlaví na výskyt Alzheimerovy choroby, u kterých alela ε4 představovala vyšší riziko rozvoje Alzheimerovy choroby u mužů ve srovnání se ženami. Vzhledem k tomu, že v naší populaci nebyl pozorován žádný rozdíl pohlaví ve frekvenci alel ε4, je podstatné riziko populace Alzheimerovy choroby, které je důsledkem držení alely ε4 u mužů (33,3%) ve srovnání se ženami (10,5%), způsobeno především silnější asociace alely Alzheimerovy choroby s APOE ε4 u mužů.

Několik prospektivních studií založených na populaci dosud hodnotilo účinek genu a dávky alely ε4 na riziko Alzheimerovy choroby, částečně kvůli omezenému počtu APOE ε4 homozygotní lidé v běžné populaci. V analýze vnořené případové kontroly rotterdamské studie bylo 10 rizikových poměrů Alzheimerovy choroby 1,8 pro genotyp ε3 / ε4 a 6,2 pro homozygotní alelu ε4 ve srovnání s genotypem ε3 / ε3, zatímco ve studii v Kodani čísla byla 3,3 a 10,1,8. Naše studie ukázala jasný vztah dávka-odpověď mezi počtem alel ε4 a rizikem Alzheimerovy choroby, ale síla asociace s dávkou byla méně silná, než byla dříve uvedena. Tyto rozdíly mohou do značné míry vysvětlit rozdíly v charakteristikách studované populace i v úvahách o potenciálních zmatcích. Například naše studijní populace byla mnohem starší a v naší analýze bylo vzato v úvahu více proměnných. Některé studie navíc odhalily riziko alely ε4 pro Alzheimerovu chorobu pomocí alely jiné než ε4 jako referenční kategorie.31,32 Pro srovnání s těmito studiemi jsme také odhadli rizikový účinek alely ε4 proti alele ne-ε4 v další analýze, ale to může obecně vést k nadhodnocení rizikové role alely kvůli možnému ochrannému účinku alely ε2 na rozvoj Alzheimerovy choroby.

Studie metaanalýzy navrhla že genotyp ε2 / ε3 (pravděpodobně genotyp ε2 / ε2) může chránit před Alzheimerovou chorobou, ale s věkem se nelišil.5 Nedávno byla u několika málo lidí hlášena souvislost mezi alelou ε2 a sníženým rizikem Alzheimerovy choroby. populační studie.9–12 Nesignifikantně protektivní účinek alely ε2 se zdál podobný napříč věkovými vrstvami v rotterdamské kohortě ve věku 55 let a starších.10 Ve studii kognitivních funkcí a stárnutí MRC mělo 11 subjektů všechny ε2 Bylo zjištěno, že u jednoho z nich je nižší riziko demence, ale snížené riziko nebylo významné z důvodu malého počtu. Specifická analýza pohlaví v této studii neprokázala žádný rozdíl v alelovém efektu mezi muži a ženami. Kohortní studie starších katolických kleriků ve Spojených státech ukázala, že alela APOE ε2 může chránit před epizodickým poklesem paměti, což je charakteristický rys Alzheimerovy choroby.12 Ochrana alely ε2 u Alzheimerovy choroby byla méně evidentní, hlavně kvůli omezené statistické síle. . Na druhou stranu dvě populační studie neprokázaly žádnou ochranu alely ε2 před Alzheimerovou chorobou.6,8 Jedním z důležitých zjištění v naší studii bylo, že přínos alely ε2, většinou genotypu ε2 / ε3, na Alzheimerovu chorobu závisel na věku – to znamená, že zjevná ochrana existovala hlavně u lidí ve věku 75 až 84 let. Ačkoli další analýza ukázala, že ochrana alely ε2 před Alzheimerovou chorobou byla přítomna pouze u žen, nebyli jsme schopni určit, zda v této věkové skupině existuje skutečný rozdíl v pohlaví v účinku alely ε2, protože naše studijní kohorta zahrnovala příliš málo mužů nosiče alely a intervaly spolehlivosti se do značné míry překrývaly. Další objasnění věkových a pohlavních rozdílů v účinku alely ε2 na Alzheimerovu chorobu může pomoci pochopit předchozí nekonzistentní nálezy. Například specifický účinek alely ε2 na Alzheimerovu chorobu uváděný v některých studiích nemusí být specifikován věkem a pohlavím.

Neuropatologické studie spojily poměr rizika a prospěšnosti různých genotypů APOE s hustotou β- amyloidový protein a neurofibrilární spletence v mozku, 33,34, což jsou charakteristické znaky Alzheimerových lézí. Jaká jsou možná vysvětlení věkových a pohlavních variací specifických účinků genotypu APOE na onemocnění? Za prvé, v naší kohortě bylo více mužů postiženo cévním onemocněním (24,7% oproti 19,2%, p = 0,07), zatímco více žen bylo léčeno antihypertenzivy (46,7% oproti 35,2%, p < 0,01). To může částečně vysvětlit rozdíl mezi pohlavími v asociaci alela ε4 s Alzheimerovou chorobou, protože předchozí studie2,35,36 ukázaly, že vaskulární poruchy mohou urychlit proces demence, zatímco použití antihypertenziv může snížit rizikový účinek alely ε4 na toto onemocnění. Zadruhé, věkové a pohlavní rozdíly ve specifickém riziku ε4 mohou odrážet různé závažnosti Alzheimerových lézí v mozku, protože neuropatologická studie ukázala, že alela ε4 souvisela se senilními plaky všech věkových skupin u mužů, zatímco u žen takový vztah existovaly pouze u osob mladších 80 let.37 Zatřetí, předchozí studie odhalily pohlavně rozdílný účinek genotypu APOE na metabolismus lipidů v plazmě a aterosklerotické poruchy.38,39 Ve studii Framingham například po kontrole hlavních potenciálních zmatků alely ε4 (ve srovnání s ε3 / ε3) bylo spojeno s vyšším rizikem kardiovaskulárních onemocnění pouze u mužů. Protože sérový cholesterol a ateroskleróza mohou působit přímo nebo v kombinaci s APOE ε4 ke zvýšení rizika Alzheimerovy choroby, 2,40, mohlo by to přispět k rozdílu mezi pohlavími v asociaci alela-Alzheimerova choroba ε4. Než bude možné nabídnout jakékoli vysvětlení, je třeba ověřit asociaci s alelou a Alzheimerovou chorobou podle věku a pohlaví.

Potenciálním omezením této studie je, že informace o genotypech APOE chyběly téměř u jedné třetiny původních způsobilé subjekty bez demence. Analýza předčasného ukončení však naznačila, že to nemusí vážně poškodit reprezentativnost naší populace, a analýza citlivosti neprokázala žádný vliv na potenciální vliv chybějících hodnot na odhad asociace APOE genotyp-demence.35 Kromě toho nedostatek neuroimagingu a nekropsie ověřené informace pro diagnózu Alzheimerovy choroby mohou vést k nesprávné klasifikaci, ale to může pouze zmírnit souvislost mezi genotypy APOE a rizikem onemocnění. Populace ve studii dále sestávala z osob s minimálním věkem 75 let při vstupu. Proto nemusí být oprávněné zobecňovat tyto poznatky na mladší lidi. A konečně, několik testů hypotéz v rámci jedné datové sady může vést k vyšší míře chyby typu I (tj. Falešně pozitivní inference), což zdůrazňuje potřebu dalšího potvrzení našich zjištění.

Souhrnně alela APOE ε4 má účinek genové dávky na riziko Alzheimerovy choroby, zatímco alela ε2 poskytuje ochranu proti této nemoci. Specifická rizika genotypu APOE pro Alzheimerovu chorobu se liší podle věku a pohlaví. Tato zjištění, pokud se replikují, mohou mít relevantní indikace pro genetické poradenství (pro odhad rizika souvisejícího s genotypem APOE by měl být specifikován například věk a pohlaví), jakož i pro etiologii Alzheimerovy choroby.