DISCUSSION
In questa popolazione relativamente omogenetica di persone che vivono in comunità di età 75 anni, abbiamo trovato: ( 1) lallele ε2 conferisce una protezione contro la malattia di Alzheimer negli anziani più giovani (< 85 anni); e (2) la forza dellassociazione tra lallele APOE ε4 e il rischio di malattia di Alzheimer è più forte negli uomini che nelle donne. Sembra improbabile che i potenziali pregiudizi confondenti o sopravvivenze selettive possano spiegare la differenza di età e sesso osservata negli effetti specifici del genotipo APOE sulla malattia.
Numerosi studi hanno riportato che il rischio specifico dellallele APOE ε4 per la malattia di Alzheimer aumenta con letà fino a circa 70 anni e successivamente diminuisce.5,13-15 Non siamo stati in grado di valutare la variazione di età dellassociazione allele ε4-Alzheimer prima di 75 anni, ma i nostri dati hanno mostrato che leffetto di rischio dellallele ε4 sulla malattia di Alzheimer potrebbe non variare in base alletà dopo i 75 anni. Questa nozione è in linea con un precedente studio sulla popolazione, 10 in cui il rischio correlato a ε4 per la malattia di Alzheimer non sembrava avere variazioni pronunciate con letà dopo 75 anni. Alcuni studi basati sulla popolazione hanno mostrato un impatto specifico femminile più forte dellallele ε4 sulla malattia di Alzheimer o sullo sviluppo del declino cognitivo.28-30 Questo risultato è stato visto come un supporto parziale per la maggiore incidenza della malattia di Alzheimer nelle donne rispetto a uomini.29,30 Al contrario, il recente studio basato sulla popolazione del nord Europa ha indicato una più forte associazione tra lallele APOE ε4 e il morbo di Alzheimer negli uomini rispetto alle donne.16,17 In accordo con questo recente studio, abbiamo trovato uninterazione tra APOE ε4 e sesso sulla comparsa della malattia di Alzheimer, in cui lallele ε4 esercitava un rischio maggiore di sviluppare la malattia di Alzheimer negli uomini rispetto alle donne. Poiché nella nostra popolazione non è stata osservata alcuna differenza di sesso nella frequenza dellallele ε4, il sostanziale rischio attribuibile alla popolazione di malattia di Alzheimer, derivante dal possesso dellallele ε4 negli uomini (33,3%) rispetto alle donne (10,5%), è dovuto principalmente a una più forte associazione allele-Alzheimer APOE ε4 negli uomini.
Finora pochi studi prospettici basati sulla popolazione hanno valutato leffetto della dose genica dellallele ε4 sul rischio di malattia di Alzheimer, in parte a causa del numero limitato di APOE ε4 omozigoti nella popolazione generale. Nellanalisi caso-controllo annidata dello studio di Rotterdam, 10 i rapporti di rischio della malattia di Alzheimer erano 1,8 per il genotipo ε3 / ε4 e 6,2 per lallele omozigote ε4 rispetto al genotipo ε3 / ε3, mentre nello studio del cuore di Copenhagen il corrispondente le cifre erano 3.3 e 10.1.8 Il nostro studio ha mostrato una chiara relazione dose-risposta tra il numero di alleli ε4 e il rischio di malattia di Alzheimer, ma la forza dellassociazione dose era meno forte di quelle precedentemente riportate. Le differenze nelle caratteristiche della popolazione in studio e nella considerazione dei potenziali fattori di confondimento possono in gran parte spiegare queste discrepanze. Ad esempio, la nostra popolazione di studio era molto più anziana e nella nostra analisi sono state prese in considerazione più covariate. Inoltre, alcuni studi hanno stimato il rischio correlato allallele ε4 per la malattia di Alzheimer utilizzando lallele non ε4 come categoria di riferimento.31,32 Per confrontare questi studi, abbiamo anche stimato leffetto sul rischio dellallele ε4 rispetto allallele non ε4 nellanalisi aggiuntiva, ma questo può generalmente portare a una sovrastima del ruolo di rischio dellallele a causa del potenziale effetto protettivo dellallele ε2 sullo sviluppo della malattia di Alzheimer.
Uno studio di meta-analisi suggerito che il genotipo ε2 / ε3 (probabilmente il genotipo ε2 / ε2) potrebbe esercitare una protezione contro la malattia di Alzheimer, ma non variava con letà.5 Recentemente, lassociazione tra lallele ε2 e un ridotto rischio di malattia di Alzheimer è stata segnalata in alcuni studi basati sulla popolazione.9-12 Leffetto protettivo non significativo dellallele ε2 sembrava simile tra gli strati di età nella coorte di Rotterdam di età pari o superiore a 55 anni.10 Nello studio MRC sulla funzione cognitiva e sullinvecchiamento, 11 soggetti che possedevano il ε2 tutto È stato riscontrato che ele avevano un rischio inferiore di demenza, ma il rischio ridotto non era significativo a causa del piccolo numero. Lanalisi specifica del sesso in questo studio non ha mostrato alcuna differenza nelleffetto allelico tra uomini e donne. Lo studio di coorte degli anziani religiosi cattolici negli Stati Uniti ha dimostrato che lallele APOE ε2 potrebbe proteggere dal declino episodico della memoria, una caratteristica distintiva della malattia di Alzheimer.12 La protezione dellallele ε2 sulla malattia di Alzheimer era meno evidente, in gran parte a causa del potere statistico limitato . Daltra parte, due studi basati sulla popolazione non hanno mostrato alcuna prova di alcuna protezione dellallele ε2 contro la malattia di Alzheimer.6,8 Uno dei risultati importanti del nostro studio è stato che il beneficio dellallele ε2, principalmente il genotipo ε2 / ε3, sulla malattia di Alzheimer dipendeva dalletà, ovvero lapparente protezione esisteva principalmente nelle persone di età compresa tra 75 e 84 anni. Sebbene ulteriori analisi abbiano mostrato che la protezione dellallele ε2 contro il morbo di Alzheimer era presente solo tra le donne, non siamo stati in grado di determinare se cera una reale differenza di sesso nelleffetto dellallele ε2 in questo gruppo di età perché la nostra coorte di studio includeva troppo pochi maschi portatori dellallele e gli intervalli di confidenza erano in gran parte sovrapposti. Un ulteriore chiarimento delle differenze di età e sesso nelleffetto dellallele ε2 sulla malattia di Alzheimer può essere utile per comprendere i precedenti risultati incoerenti. Ad esempio, leffetto specifico dellallele ε2 per la malattia di Alzheimer riportato in alcuni studi potrebbe non essere specificato in base alletà e al sesso.
Studi neuropatologici hanno collegato gli effetti di rischio e beneficio di diversi genotipi APOE alle densità di β- proteina amiloide e grovigli neurofibrillari nel cervello, 33,34 che sono le caratteristiche distintive delle lesioni di Alzheimer. Quali sono le possibili spiegazioni per le variazioni di età e sesso degli effetti specifici del genotipo APOE sulla malattia? In primo luogo, nella nostra coorte, più uomini erano affetti da malattie vascolari (24,7% contro 19,2%, p = 0,07), mentre più donne erano trattate con farmaci antipertensivi (46,7% contro 35,2%, p <0.01). Ciò può spiegare parzialmente la differenza di sesso nellassociazione allele ε4-Alzheimer perché studi precedenti2,35,36 hanno dimostrato che i disturbi vascolari possono far progredire il processo di demenza, mentre luso di farmaci antipertensivi può diminuire leffetto di rischio dellallele ε4 sulla malattia. In secondo luogo, le differenze di età e sesso nel rischio specifico ε4 possono riflettere le diverse gravità delle lesioni di Alzheimer nel cervello, poiché uno studio neuropatologico ha indicato che lallele ε4 era correlato alle placche senili di tutte le età per gli uomini, mentre per le donne tale relazione esisteva solo in soggetti di età inferiore a 80 anni.37 In terzo luogo, studi precedenti hanno rivelato un effetto differenziale tra i sessi del genotipo APOE sul metabolismo dei lipidi plasmatici e sui disturbi aterosclerotici.38,39 Nello studio di Framingham, ad esempio, dopo aver controllato i principali potenziali confondenti, il possesso dellallele ε4 (rispetto a ε3 / ε3) era associato a un maggior rischio di malattie cardiovascolari solo negli uomini. Poiché il colesterolo sierico e laterosclerosi possono agire direttamente o in combinazione con lAPOE ε4 per aumentare il rischio di malattia di Alzheimer, 2,40 potrebbero contribuire alla differenza di sesso nellassociazione ε4 allele-Alzheimer. Lassociazione allele-Alzheimer ε2 differenziale di età e sesso deve essere verificata prima che qualsiasi spiegazione possa essere offerta.
Una potenziale limitazione di questo studio è che le informazioni sui genotipi APOE erano mancanti per quasi un terzo del soggetti idonei senza demenza. Tuttavia, lanalisi dellabbandono ha suggerito che questo potrebbe non danneggiare seriamente la rappresentatività della nostra popolazione e lanalisi di sensibilità non ha mostrato alcuna prova della potenziale influenza dei valori mancanti sulla stima dellassociazione genotipo-demenza APOE.35 Inoltre, la mancanza di neuroimaging e necroscopia informazioni verificate per la diagnosi della malattia di Alzheimer possono portare a una classificazione errata, ma ciò potrebbe semplicemente attenuare lassociazione tra genotipi APOE e rischio della malattia. Inoltre, la popolazione in studio era composta da persone con unetà minima di 75 anni allingresso. Pertanto, potrebbe non essere giustificato generalizzare questi risultati ai giovani. Infine, i test di ipotesi multiple allinterno di un singolo set di dati possono portare a un tasso più elevato di errore di tipo I (ovvero inferenza falsa positiva), il che sottolinea la necessità di unulteriore conferma dei nostri risultati.
In sintesi, lallele APOE ε4 ha un effetto dose-gene sul rischio di malattia di Alzheimer, mentre lallele ε2 conferisce una protezione contro la malattia. I rischi specifici del genotipo APOE per la malattia di Alzheimer variano in base alletà e al sesso. Questi risultati, se replicati, possono avere indicazioni rilevanti per la consulenza genetica (ad esempio, letà e il sesso dovrebbero essere specificati per stimare il rischio correlato al genotipo APOE) così come per leziologia della malattia di Alzheimer.