DISCUSSÃO
Nesta população comparativamente homogênea de pessoas residentes na comunidade com ⩾75 anos, encontramos: ( 1) o alelo ε2 confere proteção contra a doença de Alzheimer em idosos mais jovens (< 85 anos); e (2) a força da associação entre o alelo APOE ε4 e o risco de doença de Alzheimer é mais forte em homens do que em mulheres. Parece improvável que os vieses de confusão potenciais ou sobrevivências seletivas possam explicar a diferença observada de idade e sexo nos efeitos específicos do genótipo APOE na doença.
Numerosos estudos relataram que o risco específico do alelo APOE ε4 para a doença de Alzheimer aumenta com a idade até cerca de 70 e diminui depois disso.5,13–15 Não fomos capazes de avaliar a variação da idade da associação ε4 alelo-Alzheimer antes dos 75 anos, mas nossos dados mostraram que o efeito de risco do alelo ε4 na doença de Alzheimer pode não variar com a idade após os 75 anos. Essa noção está de acordo com um estudo populacional anterior, 10 no qual o risco relacionado ao ε4 para a doença de Alzheimer parecia não ter variação pronunciada com a idade após os 75 anos. Alguns estudos de base populacional mostraram um impacto específico feminino mais forte do alelo ε4 na doença de Alzheimer ou no desenvolvimento do declínio cognitivo.28-30. Essa descoberta foi vista como um suporte parcial para a maior incidência da doença de Alzheimer em mulheres do que em homens.29,30 Por outro lado, o estudo populacional recente do norte da Europa indicou uma associação mais forte entre o alelo APOE ε4 e a doença de Alzheimer em homens do que em mulheres.16,17 De acordo com este estudo recente, encontramos uma interação entre APOE ε4 e sexo na ocorrência de doença de Alzheimer, em que o alelo ε4 exerceu maior risco de desenvolver doença de Alzheimer em homens do que em mulheres. Como nenhuma diferença de sexo na frequência do alelo ε4 foi observada em nossa população, o risco substancial atribuível à população de doença de Alzheimer, que resultou da posse do alelo ε4 em homens (33,3%) em comparação com mulheres (10,5%), deve-se principalmente a uma associação mais forte do alelo APOE ε4-doença de Alzheimer em homens.
Poucos estudos prospectivos de base populacional avaliaram até agora o efeito da dose do gene do alelo ε4 no risco de doença de Alzheimer, em parte devido ao número limitado de APOE ε4 homozigotos na população em geral. Na análise de caso-controle aninhada do estudo de Rotterdam, 10 as taxas de risco da doença de Alzheimer foram de 1,8 para o genótipo ε3 / ε4 e 6,2 para o alelo homozigoto ε4 em comparação com o genótipo ε3 / ε3, enquanto no estudo do coração de Copenhagen o correspondente os números foram 3,3 e 10.1.8 Nosso estudo mostrou uma relação clara de dose-resposta entre o número de alelos ε4 e o risco de doença de Alzheimer, mas a força da associação de dose foi menos forte do que as relatadas anteriormente. As diferenças nas características da população do estudo, bem como na consideração de potenciais fatores de confusão, podem explicar amplamente essas discrepâncias. Por exemplo, nossa população de estudo era muito mais velha e mais covariáveis foram levadas em consideração em nossa análise. Além disso, alguns estudos estimaram o risco relacionado ao alelo ε4 para a doença de Alzheimer usando o alelo não ε4 como categoria de referência.31,32 Para comparar com esses estudos, também estimamos o efeito de risco do alelo ε4 versus alelo não ε4 na análise adicional, mas isso geralmente pode levar a uma superestimativa do papel de risco do alelo por causa do potencial efeito protetor do alelo ε2 no desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Um estudo de meta-análise sugeriu que o genótipo ε2 / ε3 (provavelmente o genótipo ε2 / ε2) poderia exercer proteção contra a doença de Alzheimer, mas não variou com a idade.5 Recentemente, a associação entre o alelo ε2 e uma diminuição do risco de doença de Alzheimer foi relatada em alguns estudos de base populacional.9-12 O efeito protetor não significativamente do alelo ε2 parecia semelhante em todos os estratos de idade na coorte de Rotterdam com 55 anos ou mais.10 No estudo de função cognitiva e envelhecimento do MRC, 11 indivíduos possuíam o ε2 todos Ele demonstrou ter um risco menor de demência, mas a redução do risco não foi significativa devido ao pequeno número. A análise específica do sexo neste estudo não mostrou nenhuma diferença no efeito alélico entre homens e mulheres. O estudo de coorte de clérigos católicos idosos nos Estados Unidos mostrou que o alelo APOE ε2 pode proteger contra o declínio da memória episódica, uma característica definidora da doença de Alzheimer.12 A proteção do alelo ε2 na doença de Alzheimer foi menos evidente, em grande parte devido ao poder estatístico limitado . Por outro lado, dois estudos de base populacional não mostraram nenhuma evidência de qualquer proteção do alelo ε2 contra a doença de Alzheimer.6,8 Um dos achados importantes em nosso estudo foi que o benefício do alelo ε2, principalmente o genótipo ε2 / ε3, na doença de Alzheimer dependia da idade, ou seja, a proteção aparente existia principalmente em pessoas com idade entre 75 e 84 anos. Embora uma análise mais aprofundada tenha mostrado que a proteção do alelo ε2 contra a doença de Alzheimer estava presente apenas entre as mulheres, não fomos capazes de determinar se havia uma diferença real de sexo no efeito do alelo ε2 neste grupo de idade porque nossa coorte de estudo incluiu muito poucos homens portadores do alelo e os intervalos de confiança estavam amplamente sobrepostos. Um esclarecimento adicional das diferenças de idade e sexo no efeito do alelo ε2 na doença de Alzheimer pode ser útil para entender as descobertas inconsistentes anteriores. Por exemplo, o efeito específico do alelo ε2 para a doença de Alzheimer relatado em alguns estudos pode não ser especificado por idade e sexo.
Estudos neuropatológicos relacionaram os efeitos de risco e benefício de diferentes genótipos de APOE às densidades de β- proteína amilóide e emaranhados neurofibrilares no cérebro, 33,34 que são as características marcantes das lesões de Alzheimer. Quais são as possíveis explicações para as variações de idade e sexo dos efeitos específicos do genótipo APOE na doença? Em primeiro lugar, em nossa coorte, mais homens foram afetados por doença vascular (24,7% versus 19,2%, p = 0,07), enquanto mais mulheres foram tratadas com medicamentos anti-hipertensivos (46,7% versus 35,2%, p <0,01). Isso pode explicar parcialmente a diferença entre os sexos na associação alelo ε4-Alzheimer, pois estudos anteriores2,35,36 mostraram que distúrbios vasculares podem avançar no processo de demência, enquanto o uso de anti-hipertensivos pode diminuir o efeito de risco do alelo ε4 na doença. Em segundo lugar, as diferenças de idade e sexo no risco específico ε4 podem refletir as gravidades variantes das lesões de Alzheimer no cérebro, pois um estudo neuropatológico indicou que o alelo ε4 estava relacionado a placas senis em todas as idades para homens, enquanto para mulheres essa relação existia apenas naqueles com menos de 80 anos.37 Em terceiro lugar, estudos anteriores revelaram um efeito diferencial de sexo do genótipo APOE no metabolismo de lipídios plasmáticos e distúrbios ateroscleróticos.38,39 No estudo de Framingham, por exemplo, após o controle de grandes confundidores potenciais, posse do alelo ε4 (em comparação com ε3 / ε3) foi associado a um maior risco de doença cardiovascular apenas em homens. Como o colesterol sérico e a aterosclerose podem atuar diretamente ou em combinação com APOE ε4 para aumentar o risco de doença de Alzheimer, 2,40 podem contribuir para a diferença de sexo na associação alelo ε4-Alzheimer. O diferencial de idade e sexo associação alelo ε2-doença de Alzheimer precisa ser verificado antes que qualquer explicação possa ser oferecida.
Uma limitação potencial deste estudo é que as informações sobre os genótipos APOE estavam ausentes em quase um terço do período inicial sujeitos livres de demência elegíveis. No entanto, a análise de desistência sugeriu que isso pode não prejudicar seriamente a representatividade de nossa população, e a análise de sensibilidade não mostrou nenhuma evidência para a influência potencial dos valores ausentes na estimativa da associação genótipo-demência da APOE.35 Além disso, a falta de neuroimagem e necropsia informações verificadas para o diagnóstico da doença de Alzheimer podem levar a uma classificação incorreta, mas isso pode apenas atenuar a associação entre os genótipos APOE e o risco da doença. Além disso, a população do estudo consistia em pessoas com idade mínima de 75 anos no ingresso. Assim, pode não se justificar generalizar esses achados para pessoas mais jovens. Finalmente, os múltiplos testes de hipótese dentro de um único conjunto de dados podem levar a uma taxa mais alta de erro do tipo I (isto é, inferência de falso positivo), o que enfatiza a necessidade de confirmação adicional de nossos resultados.
Em resumo, o alelo APOE ε4 tem um efeito de dose de gene sobre o risco da doença de Alzheimer, enquanto o alelo ε2 confere proteção contra a doença. Os riscos específicos do genótipo APOE para a doença de Alzheimer variam por idade e sexo. Essas descobertas, se replicadas, podem ter indicações relevantes para aconselhamento genético (por exemplo, idade e sexo devem ser especificados para estimar o risco relacionado ao genótipo APOE), bem como para a etiologia da doença de Alzheimer.