Café aumenta agudamente a atividade nervosa simpática e a pressão arterial, independentemente do conteúdo de cafeína

O café é uma das bebidas mais populares, consumida em grande quantidade em todo o mundo. Embora seu sabor seja um fator, muitos o consomem por suas propriedades estimulantes. O consumo de café tem sido associado ao aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular em alguns1,2, mas não em todos os estudos prospectivos e epidemiológicos.3,4 Curiosamente, um efeito benéfico do café foi relatado recentemente no estudo Scottish Heart Health.5 Da mesma forma, o papel do café no desenvolvimento da hipertensão também é controverso, visto que o consumo de café tem sido associado à elevação6 e à redução7 da pressão arterial (PA) e até mesmo mostrou não ter efeito sobre a PA.8

O sistema nervoso simpático (SNS) desempenha um papel importante na regulação da BP. Na verdade, a hiperatividade simpática é um mecanismo patogenético bem estabelecido na hipertensão.9-11 A reatividade do SNS já é aumentada em pacientes com hipertensão limítrofe10, bem como durante o estresse mental em filhos normotensos de pais hipertensos, 12 o que sugere que a ativação intermitente do SNS pode o longo prazo leva a aumentos persistentes na PA.

O café contém várias centenas de substâncias diferentes, 13 mas seus efeitos na hemodinâmica e no SNS têm sido relacionados principalmente à cafeína. De fato, a administração a curto prazo de cafeína em não bebedores de café aumenta a PA, a atividade da renina plasmática e as catecolaminas.14 Os efeitos diretos da cafeína e do café na atividade do SNS, entretanto, ainda precisam ser determinados, principalmente porque o café descafeinado é considerado carecem de tais efeitos cardiovasculares. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos da cafeína, bem como do café regular e descafeinado, na atividade nervosa simpática e na hemodinâmica em humanos in vivo.

Métodos

Sujeitos

A atividade do nervo simpático muscular (MSA) foi investigada por microneurografia dentro do nervo fibular em 15 voluntários saudáveis (Tabela). Fumantes e filhos de pais hipertensos (fatores de confusão comuns que podem afetar a atividade do SNS) foram excluídos.12 O comitê de ética do University Hospital Zürich (Suíça) aprovou o estudo e os voluntários deram consentimento informado por escrito antes do estudo.

Protocolo Experimental

Em 15 voluntários saudáveis (6 consumidores habituais e 9 não habituais de café) pressão arterial, frequência cardíaca e MSA foram continuamente registrados antes e depois de diferentes intervenções (veja abaixo) nos mesmos assuntos. Consumidores habituais de café e consumidores não habituais de café (definidos como não beberem café ou qualquer outra bebida contendo cafeína) foram estudados após:

(1) administração intravenosa em bolus de cafeína (250 mg dissolvidos em 10 mL de NaCl 0,9%; n = 10, 5 consumidores habituais e 5 não habituais de café);

(2) administração intravenosa de placebo (10 mL de NaCl 0,9%; n = 11, 5 consumidores habituais e 6 não habituais de café);

(3) consumo de café (expresso triplo; n = 10, 5 consumidores habituais e 5 não habituais de café); e

(4) beber café descafeinado (expresso triplo; n = 4, bebedores não habituais de café).

Os indivíduos foram cegados para a intervenção (ou seja, café versus café descafeinado, e administração intravenosa de cafeína versus placebo) Todos os indivíduos foram estudados em posição supina após a abstinência de café por pelo menos 16 horas em condições padronizadas – ou seja, à tarde (14:00) após uma refeição leve e após a micção para evitar qualquer aumento no SNS atividade através da distensão da bexiga.15 A perna foi fixada com almofada a vácuo, e derivações de ECG, manguito de PA e medidor de tensão respiratória foram colocados. Um cateter permanente (DeltaFlo2, calibre 20, DELTA-MED) foi inserido em uma veia cubital. Após um período de rodagem e hemodinâmica estável por 15 minutos, os registros iniciais e as amostras de sangue foram obtidos.

Os níveis plasmáticos de cafeína foram determinados no início e aos 15, 45 e 75 minutos após cafeína intravenosa ou placebo e (devido à lenta absorção intestinal) 30, 60 e 90 minutos após a ingestão oral de café, respectivamente.

Microneurografia

A microneurografia foi realizada conforme descrito anteriormente .12,16 Registros multifibras de MSA foram obtidos durante toda a duração do estudo do nervo fibular posterior à cabeça da fíbula com microeletrodos de tungstênio (diâmetro do eixo de 200 μm, ponta não isolada de 1 a 5 μm; Medical Instruments, University of Iowa) . Um eletrodo de referência foi inserido subcutaneamente a 1 a 2 cm do eletrodo de registro. Os eletrodos foram conectados a um pré-amplificador (ganho, 1,000) e amplificador (ganho variável, 10 a 50).A atividade neural foi alimentada por meio de um filtro passa-banda (largura de banda, 700 a 2000 Hz) e uma rede de integração de resistência-capacitância (constante de tempo, 0,1 segundo) para obter um neurograma de voltagem média com os bursts disparados por onda de pulso típicos. O sinal foi exibido em um osciloscópio, amplificado e conectado a um alto-falante para identificar melhor o sinal característico e excluir artefatos.12

ECG e BP

Um ECG foi gravado simultaneamente ao longo do experimento. A PA foi avaliada de forma não invasiva por meio de oclusão oscilométrica no braço esquerdo (Dinamap, Critikon Inc).

Registro e processamento de sinal

MSA e 1 derivação O ECG de superfície foi gravado continuamente com um aplicativo LabView, uma placa de conversão A / D MIO 16L (National Instruments) e um computador Macintosh. Os sinais foram amostrados a 500 Hz e armazenados com precisão de 12 bits.

O processamento do sinal foi feito com MATLAB (The MathWorks, Inc). A MSA foi quantificada em uma avaliação assistida por computador da frequência e da amplitude dos bursts simpáticos. Os resultados são expressos como bursts por minuto (bursts / min) e soma cumulativa da amplitude (ACS) em volts por minuto (V / min) para valor absoluto, como um parâmetro da atividade total, enquanto as mudanças na atividade do SNS são expresso como porcentagem dos valores basais.

Medicamentos e preparação de café

Benzoato de sódio de cafeína (431 mg) equivalente a 250 mg de cafeína foi preparado em 10 mL de solução salina solução de uso intravenoso. O café foi preparado em uma máquina de café expresso (expresso triplo). A dosagem de café foi escolhida para atingir uma concentração plasmática de cafeína equivalente a 250 mg de cafeína administrada por via intravenosa, de acordo com experimentos piloto que mostraram que após 60 minutos a concentração plasmática de cafeína atingida com um expresso triplo – preparado na máquina automática de café expresso – era igual à concentração plasmática de cafeína 45 minutos após a administração intravenosa de 250 mg de cafeína. O café descafeinado da mesma marca foi preparado com uma máquina de café expresso da mesma forma que o expresso triplo.

Dados e análise estatística

Os dados foram inseridos e analisado com SYSTAT versão 10.0 (SPSS, Inc). Para cada sujeito, uma média de 5 minutos de dados continuamente registrados na linha de base, 30 minutos e 60 minutos foi usada na análise estatística. As médias de 5 minutos ocorreram pelo menos 10 minutos após cada coleta de sangue. Os resultados são apresentados como média ± SEM. As análises começaram com uma ANOVA geral 3 × 2 de medidas repetidas seguida por testes do efeito do tempo em cada condição. Efeitos de tempo significativos dentro da condição foram seguidos com testes de tendências específicas (por exemplo, linear, quadrático). O efeito do café em bebedores habituais foi avaliado comparando a mudança de 60 minutos no valor do parâmetro fisiológico a zero (linha de base) com um teste t de 1 amostra. Comparações semelhantes foram feitas para bebedores não habituais. Um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Dados de referência

Apesar da abstinência de café de pelo menos 16 horas de duração, a cafeína ainda era detectável em bebedores habituais de café (5,5 ± 1,3 μmol / L), e esse nível era significativamente mais alto do que em bebedores não habituais (1,9 ± 1,6 μmol / L, P = 0,04).

Administração intravenosa de cafeína

A administração intravenosa de cafeína (Figura 1) aumentou significativamente a cafeína circulante níveis (Figura 1F). O padrão de aumento teve linear significativo (F1,9 = 50,8, P < 0,001) e quadrático (F1,9 = 56,2, P < 0,001) componentes. Este aumento foi acompanhado por um aumento acentuado na atividade do nervo simpático (Figura 1A). Um tempo significativo por interação de condição também foi obtido para a atividade nervosa simpática total (F2,10 = 5,5, P = 0,04). Na verdade, a atividade nervosa simpática total (ACS) aumentou na condição de cafeína em 40,3 ± 19% em 30 minutos e em 54,1 ± 22,5% em 60 minutos, uma tendência linear significativa (F1,6 = 17,8, P = 0,006). Na condição de placebo, não houve efeito significativo do tempo (F2,16 < 1). Para os parâmetros fisiológicos restantes, a ANOVA 3 × 2 geral não rendeu interações tempo × grupo significativas, embora a maioria desses testes fosse marginalmente significativa. No entanto, vemos esses resultados como um reflexo de nosso baixo nível de poder estatístico para detectar essas interações ordinais. Assim, também testamos o efeito do tempo e seus componentes de tendência separadamente para as condições de cafeína e placebo. Com exceção da PA diastólica (F2,16 < 1), encontramos um efeito significativo do tempo na condição de cafeína para a contagem de burst por minuto (F2,12 = 4,2, P = 0,041 ), PA sistólica (F2,18 = 8,7, P = 0,002) e frequência cardíaca (F2,16 = 5,9, P = 0,012).Todas essas alterações refletem aumento ou diminuição linear, com exceção da frequência cardíaca, onde também obtemos uma tendência quadrática significativa (F1,8 = 8,5, P = 0,02). Essa tendência quadrática é consistente com o efeito imediato da cafeína na freqüência cardíaca. Não houve mudanças significativas nos parâmetros fisiológicos para a condição de placebo.

O aumento na contagem de burst foi em média 5,5 ± 3% e 9,4 ± 4% em 30 e 60 minutos. A PA sistólica aumentou 3 ± 1,6 mm Hg e 6,4 ± 1,7 mm Hg após 30 e 60 minutos, respectivamente Figura 1B), e a frequência cardíaca diminuiu significativamente (por −7,1 ± 2 bpm em 30 minutos e −4,6 ± 2 bpm em 60 minutos ) após a administração intravenosa de cafeína.

Além disso, nenhuma diferença no curso da PA, frequência cardíaca ou MSA foi observada entre os bebedores de café habituais e não habituais após receberem a mesma dose intravenosa de cafeína.

Beber café

Sessenta minutos depois de beber um expresso triplo, as concentrações de cafeína no plasma atingiram o pico (23,6 ± 2,3 μmol / L) e eram comparáveis às alcançadas 45 minutos depois cafeína intravenosa (27,0 ± 1,8). É importante ressaltar que os bebedores de café habituais e não habituais mostraram aumentos idênticos na concentração de cafeína no plasma (Figura 2F).

Primeiro analisamos o efeito geral do consumo de café sem levar em conta o status dos sujeitos como habituais ou bebedores de café não habituais. A atividade do nervo simpático mostrou um aumento sustentado após a ingestão de café. A atividade total aumentou 29,3 ± 9,6% e 53,2 ± 14,1% em 30 e 60 minutos. O aumento percentual em rajadas por minuto foi de 7,2 ± 4% e 11,8 ± 4%, respectivamente. A magnitude das mudanças no MSA observada 60 minutos após a ingestão de café foi comparável àquela após a administração intravenosa de cafeína.

Um expresso triplo aumentou – em 30 e 60 minutos, respectivamente – a PA sistólica em 5 ± 1,5 mm Hg e 7,5 ± 2 mm Hg e PA diastólica em 6 ± 1 mm Hg e 4 ± 2 mm Hg. Consequentemente, a frequência cardíaca diminuiu 4 ± 1,5 bpm em 30 minutos e 2 ± 2 bpm em 60 minutos.

Efeitos do consumo de café de acordo com o consumo habitual de café

Embora tenha havido uma interação de tempo significativa e linear para o café tanto no grupo habitual quanto no não habitual, encontramos um aumento significativo em comparação com a linha de base para os bebedores de café habituais (t3 = 3,2, P = 0,025), mas não para o café não habitual bebedores (t3 = 1,9, P = 0,147). Para frequência cardíaca (Figura 2E) ou rajadas por minuto (Figura 2B), não houve mudanças significativas para os bebedores de café habituais ou não habituais.

Café descafeinado

Em bebedores de café não habituais, o café descafeinado não aumentou os níveis de cafeína no plasma (t3 = 2,54, P = 0,084, Figura 2F). Mais interessante, apesar da ausência de cafeína, a PA sistólica aumentou 5,5 ± 2,5 mm Hg em 30 minutos e 12 ± 3 mm Hg em 60 minutos (t3 = 3,8, P = 0,033, Figura 2C). A atividade simpática total mostrou apenas um aumento marginalmente significativo em 60 minutos (22,1 ± 12,3%, t3 = 2,1, P = 0,128, Figura 2A) em comparação com a linha de base. No entanto, quando consideramos a tendência completa ao longo do tempo adicionando os dados de 30 minutos, encontramos um efeito geral para o tempo na atividade simpática total (f2,6 = 6,8, P = 0,029), que foi principalmente uma tendência linear significativa (f1 , 3 = 21,2, P = 0,019). A PA diastólica (Figura 2D), a freqüência cardíaca (Figura 2E) e o número de rajadas por minuto (Figura 2B) não mostraram nenhuma alteração após o café descafeinado.

Discussão

Nossos dados sugerem que o café e a cafeína aumentam de forma semelhante a MSA e a PA em bebedores não habituais de café, enquanto os bebedores habituais de café não mostram nenhuma resposta da PA, apesar de Ativação MSA. Além disso, o café descafeinado e a cafeína resultaram em uma interação de tempo por condição semelhante para a atividade nervosa simpática total, sugerindo que outras substâncias além da cafeína podem ser responsáveis pelo efeito estimulante do café no sistema cardiovascular. O fato de que, em bebedores de café não habituais, o café e o café descafeinado aumentaram de forma semelhante o MSA e a PA é intrigante e apoia a hipótese de que outras substâncias além da cafeína são responsáveis pelo efeito cardiovascular de beber café. pela primeira vez que a cafeína ativa o SNS, aumenta a PA sistólica e diastólica e diminui a frequência cardíaca, embora o consumo de café tenha causado um aumento na atividade do SNS com elevação concomitante da PA apenas em bebedores de café não habituais. Além disso, e surpreendentemente, os bebedores de café não habituais também exibiram respostas cardiovasculares semelhantes após o café descafeinado.

Estudos prospectivos e epidemiológicos produziram resultados controversos sobre os efeitos cardiovasculares do consumo de café. Na verdade, o consumo de café tem sido associado à PA elevada6 e reduzida7 e até mesmo a nenhum efeito na PA.8 As inconsistências nos estudos relatados podem ser parcialmente atribuídas a defeitos metodológicos e falha no controle de variáveis de confusão, incluindo PA basal, hábitos de fumar, diferenças de sexo, ingestão alimentar e de álcool, estresse e obesidade, bem como determinação imprecisa da ingestão diária de café e cafeína.17,18 É provável que a distribuição diferente do hábito do café nesses estudos possa, de acordo com nossas observações, ser responsável por algumas das inconsistências dos estudos que analisam o potencial hipertensivo do café. Nesse contexto, os estudos que mostram aumento agudo na PA foram conduzidos em bebedores não habituais ou em bebedores habituais apenas após uma abstinência prolongada.

Em particular, os efeitos agudos diferenciais da cafeína e do café no SNS não foram avaliados anteriormente em humanos in vivo. O presente estudo é o primeiro que demonstra uma ativação do SNS por cafeína e café, bem como café descafeinado. O efeito pressor da cafeína e do café observado em bebedores de café não habituais deve estar relacionado a uma ativação central ou possivelmente periférica do SNS. O fato de que a PA aumentou enquanto a freqüência cardíaca diminuiu ou permaneceu inalterada sugere uma estimulação diferencial da atividade nervosa simpática periférica e cardíaca por cafeína e café. Na verdade, é provável que o aumento da PA induziu uma inibição mediada por barorreceptores da atividade simpática cardíaca, porque é observada após a infusão de uma substância vasopressora.19,20 O efeito pressor da água potável foi descrito21 em indivíduos que foram encorajados a beber um grande volume (≈500 mL) o mais rápido possível e foi relacionado (embora não medido diretamente) à ativação do SNS. Este efeito pode ser em parte devido à distensão da bexiga, conhecida por ativar o SNS.15 Considerando o pequeno volume de café expresso bebido em nosso estudo (≈30 mL), isso é menos provável de acontecer.

Até agora, os efeitos estimulantes cardiovasculares do café têm sido associados à ativação do nervo simpático pela cafeína. De fato, também em nosso estudo, a cafeína aplicada por via intravenosa induziu essa resposta esperada. No entanto, fornecemos aqui evidências de que em bebedores não habituais de café, a ativação cardiovascular pelo café é independente do conteúdo de cafeína. Na verdade, o café descafeinado levou a um aumento no MSA e na PA semelhante ao causado pelo café expresso com cafeína, sugerindo que outras substâncias além da cafeína medeiam a ativação simpática e a PA aumenta após a ingestão do café. Essa interpretação é corroborada por outros achados: A ingestão de um expresso triplo não causou nenhum aumento na PA em bebedores habituais de café, provavelmente devido à tolerância induzida. No entanto, as diferenças nas mudanças de PA entre bebedores de café habituais e não habituais não foram relacionadas a uma perda na ativação do nervo simpático pela cafeína. Ao contrário, a cafeína intravenosa evocou mudanças semelhantes na atividade simpática em ambos os grupos. Portanto, a tolerância ao café também não parece estar relacionada à cafeína. Um efeito placebo em bebedores de café não habituais não pode ser excluído com certeza; no entanto, o padrão muda ao longo do tempo, com um aumento lento e progressivo na PA e MSA, em linha com o aumento nos níveis circulantes de cafeína, o que sugere um verdadeiro efeito farmacológico.

De acordo com nossos resultados, o impacto de beber café habitual versus não habitual é tão importante que a estratificação apropriada dos pacientes parece essencial na análise de quaisquer dados neste campo.Na verdade, a maioria dos estudos sobre o efeito agudo da cafeína ou do café relatando um efeito pressor foi realizada em bebedores de café não habituais14 ou após uma abstinência prolongada.22 O efeito agudo do consumo de café em bebedores habituais de café nunca foi documentado, enquanto estudos epidemiológicos são baseados principalmente em bebedores de café habituais. Estudos epidemiológicos publicados recentemente não conseguiram demonstrar uma associação clara entre níveis crescentes de consumo de café e risco de morbidade ou mortalidade cardiovascular, 3 e até mesmo um efeito benéfico foi postulado.5

É bem possível que o potencial adverso os efeitos anteriormente atribuídos ao café poderiam ser significativamente menos aparentes quando consumidos regularmente. De fato, com base em nossos resultados – e estudos epidemiológicos8 – é provável que em indivíduos normotensos sem histórico genético para hipertensão, o consumo de café não pode ser considerado um fator de risco para hipertensão. Se filhos de pais hipertensos reagem de maneira diferente ao café ou à cafeína – assim como ao estresse mental12 – ainda precisa ser investigado. Certamente, em bebedores habituais de café, a restrição de café não parece ser clinicamente necessária. A identificação do (s) ingrediente (s) do café, além da cafeína, responsáveis pela ativação cardiovascular, pode levar a novas formas de café que realmente carecem de estimulantes indesejáveis.

Notas de rodapé