DISCUSIÓN
En esta población comparativamente homogénea de personas de 75 años que viven en la comunidad, encontramos: ( 1) el alelo ε2 confiere protección contra la enfermedad de Alzheimer en los ancianos más jóvenes (< 85 años); y (2) la fuerza de la asociación entre el alelo APOE ε4 y el riesgo de enfermedad de Alzheimer es más fuerte en hombres que en mujeres. Parece poco probable que los posibles sesgos de confusión o las supervivencias selectivas puedan explicar la diferencia de edad y sexo observada en los efectos específicos del genotipo APOE sobre la enfermedad.
Numerosos estudios han informado que el riesgo específico del alelo APOE ε4 para la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad hasta alrededor de los 70 y luego declina.5,13-15 No pudimos evaluar la variación de edad de la asociación alelo ε4-Alzheimer antes de los 75 años, pero nuestros datos mostraron que el efecto de riesgo del alelo ε4 en la enfermedad de Alzheimer podría no variar según la edad después de los 75 años. Esta noción está en línea con un estudio de población anterior, 10 en el que el riesgo relacionado con ε4 de enfermedad de Alzheimer no parecía tener una variación pronunciada con la edad después de los 75 años. Algunos estudios basados en la población han mostrado un impacto específico femenino más fuerte del alelo ε4 en la enfermedad de Alzheimer o en el desarrollo del deterioro cognitivo.28-30 Este hallazgo se ha visto como un apoyo parcial para la mayor incidencia de la enfermedad de Alzheimer en mujeres que en 29,30 Por el contrario, el reciente estudio poblacional del norte de Europa indicó una asociación más fuerte entre el alelo APOE ε4 y la enfermedad de Alzheimer en hombres que en mujeres16,17. De acuerdo con este estudio reciente, encontramos una interacción entre APOE ε4 y sexo sobre la aparición de la enfermedad de Alzheimer, en la que el alelo ε4 ejercía un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en los hombres en comparación con las mujeres. Como no se observaron diferencias de sexo en la frecuencia del alelo ε4 en nuestra población, el riesgo sustancial atribuible de enfermedad de Alzheimer a la población, que resultó de la posesión del alelo ε4 en hombres (33,3%) en comparación con las mujeres (10,5%), se debe principalmente a una asociación más fuerte del alelo APOE ε4 con la enfermedad de Alzheimer en los hombres.
Hasta ahora, pocos estudios prospectivos basados en la población han evaluado el efecto de la dosis genética del alelo ε4 sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer, en parte debido al número limitado de APOE ε4 personas homocigotas en la población general. En el análisis de casos y controles anidado del estudio de Rotterdam, 10 las razones de riesgo de la enfermedad de Alzheimer fueron 1,8 para el genotipo ε3 / ε4 y 6,2 para el alelo homocigótico ε4 en comparación con el genotipo ε3 / ε3, mientras que en el estudio del corazón de Copenhague el correspondiente las cifras fueron 3.3 y 10.1.8. Nuestro estudio mostró una clara relación dosis-respuesta entre el número de alelos ε4 y el riesgo de enfermedad de Alzheimer, pero la fuerza de la asociación de dosis fue menos fuerte que las reportadas anteriormente. Las diferencias en las características de la población de estudio, así como en la consideración de posibles factores de confusión, pueden explicar en gran medida estas discrepancias. Por ejemplo, nuestra población de estudio era mucho mayor y se tuvieron en cuenta más covariables en nuestro análisis. Además, algunos estudios han estimado el riesgo relacionado con el alelo ε4 para la enfermedad de Alzheimer mediante el uso del alelo no ε4 como categoría de referencia.31,32 Para comparar con estos estudios, también estimamos el efecto de riesgo del alelo ε4 frente al alelo no ε4 en el análisis adicional, pero esto generalmente puede conducir a una sobrestimación del rol de riesgo del alelo debido al posible efecto protector del alelo ε2 sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Un estudio de metaanálisis sugirió que el genotipo ε2 / ε3 (probablemente el genotipo ε2 / ε2) podría ejercer protección contra la enfermedad de Alzheimer, pero no varió con la edad.5 Recientemente, la asociación entre el alelo ε2 y una disminución del riesgo de enfermedad de Alzheimer se ha informado en algunos estudios basados en la población.9-12 El efecto protector no significativo del alelo ε2 pareció similar en todos los estratos de edad en la cohorte de Rotterdam de 55 años o más.10 En el estudio MRC de función cognitiva y envejecimiento, 11 sujetos que poseían el ε2 todos Se encontró que ele tenían un menor riesgo de demencia, pero la disminución del riesgo no fue significativo debido al pequeño número. El análisis específico del sexo en este estudio no mostró ninguna diferencia en el efecto alélico entre hombres y mujeres. El estudio de cohorte de clérigos católicos ancianos en los Estados Unidos mostró que el alelo APOE ε2 podría proteger contra el deterioro de la memoria episódica, una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer.12 La protección del alelo ε2 en la enfermedad de Alzheimer fue menos evidente, en gran parte debido al poder estadístico limitado . Por otro lado, dos estudios basados en la población no mostraron evidencia de ninguna protección del alelo ε2 contra la enfermedad de Alzheimer.6,8 Uno de los hallazgos importantes de nuestro estudio fue que el beneficio del alelo ε2, principalmente el genotipo ε2 / ε3, en la enfermedad de Alzheimer dependía de la edad, es decir, la protección aparente existía principalmente en personas de 75 a 84 años. Aunque un análisis más detallado mostró que la protección del alelo ε2 contra la enfermedad de Alzheimer estaba presente solo entre las mujeres, no pudimos determinar si había una diferencia de sexo real en el efecto del alelo ε2 en este grupo de edad porque nuestra cohorte de estudio incluyó muy pocos hombres los portadores del alelo y los intervalos de confianza se superpusieron en gran medida. Una mayor aclaración de las diferencias de edad y sexo en el efecto del alelo ε2 sobre la enfermedad de Alzheimer puede ser útil para comprender los hallazgos inconsistentes anteriores. Por ejemplo, es posible que el efecto específico del alelo ε2 para la enfermedad de Alzheimer informado en algunos estudios no se especifique por edad y sexo.
Los estudios neuropatológicos han vinculado los efectos de riesgo y beneficio de diferentes genotipos de APOE con las densidades de β- proteína amiloide y ovillos neurofibrilares en el cerebro, 33,34 que son las características distintivas de las lesiones de Alzheimer. ¿Cuáles son las posibles explicaciones de las variaciones de edad y sexo de los efectos específicos del genotipo APOE sobre la enfermedad? En primer lugar, en nuestra cohorte, más hombres se vieron afectados por la enfermedad vascular (24,7% versus 19,2%, p = 0,07), mientras que más mujeres fueron tratadas con fármacos antihipertensivos (46,7% versus 35,2%, p <0.01). Esto puede explicar parcialmente la diferencia de sexo en la asociación del alelo ε4-Alzheimer porque estudios previos2,35,36 han demostrado que los trastornos vasculares pueden hacer avanzar el proceso de demencia, mientras que el uso de fármacos antihipertensivos puede disminuir el efecto de riesgo del alelo ε4 sobre la enfermedad. En segundo lugar, las diferencias de edad y sexo en el riesgo específico de ε4 pueden reflejar las variantes de gravedad de las lesiones de Alzheimer en el cerebro, ya que un estudio neuropatológico indicó que el alelo ε4 estaba relacionado con placas seniles en todas las edades para los hombres, mientras que para las mujeres tal relación existía solo en menores de 80 años.37 En tercer lugar, estudios previos han revelado un efecto diferencial de sexo del genotipo APOE sobre el metabolismo de los lípidos plasmáticos y los trastornos ateroscleróticos.38,39 En el estudio de Framingham, por ejemplo, después de controlar los principales factores de confusión potenciales, la posesión del alelo ε4 (en comparación con ε3 / ε3) se asoció con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular solo en los hombres. Como el colesterol sérico y la aterosclerosis pueden actuar directamente o en combinación con APOE ε4 para aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer, 2,40 podrían contribuir a la diferencia de sexo en la asociación alelo ε4-Alzheimer. Es necesario verificar la asociación de la diferencia de edad y sexo entre el alelo ε2 y la enfermedad de Alzheimer antes de poder ofrecer alguna explicación.
Una posible limitación de este estudio es que faltaba información sobre los genotipos APOE en casi un tercio de los sujetos elegibles libres de demencia. Sin embargo, el análisis de abandono sugirió que esto podría no dañar seriamente la representatividad de nuestra población, y el análisis de sensibilidad no mostró evidencia de la influencia potencial de los valores faltantes en la estimación de la asociación APOE genotipo-demencia.35 Además, la falta de neuroimagen y necropsia La información verificada para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer puede llevar a una clasificación errónea, pero esto simplemente puede atenuar la asociación entre los genotipos APOE y el riesgo de la enfermedad. Además, la población de estudio estuvo compuesta por personas con una edad mínima de 75 años al ingreso. Por lo tanto, puede no estar justificado generalizar estos hallazgos a los más jóvenes. Finalmente, las pruebas de hipótesis múltiples dentro de un solo conjunto de datos pueden conducir a una mayor tasa de error de tipo I (es decir, inferencia de falso positivo), lo que enfatiza la necesidad de una mayor confirmación de nuestros hallazgos.
En resumen, el alelo ε4 de APOE tiene un efecto de dosis génica sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer, mientras que el alelo ε2 confiere protección contra la enfermedad. Los riesgos específicos del genotipo APOE para la enfermedad de Alzheimer varían según la edad y el sexo. Estos hallazgos, si se replican, pueden tener indicaciones relevantes para el consejo genético (por ejemplo, se deben especificar la edad y el sexo para estimar el riesgo relacionado con el genotipo APOE), así como para la etiología de la enfermedad de Alzheimer.