Kaffe øger akut nervøs aktivitet og blodtryk uafhængigt af koffeinindhold

Kaffe er en af de mest populære drikkevarer, der indtages i en stor mængde over hele verden. Selvom dens smag er en faktor, spiser mange det på grund af dets stimulerende egenskaber. Kaffedrikning har været forbundet med øget kardiovaskulær sygelighed og dødelighed hos nogle1,2, men ikke alle prospektive og epidemiologiske undersøgelser.3,4 Interessant nok blev der rapporteret om en gavnlig effekt af kaffe for nylig i den skotske Heart Health-undersøgelse.5 Tilsvarende var kaffens rolle i udviklingen af hypertension er også kontroversiel, for så vidt kaffedrikning har været knyttet til både forhøjet6 og nedsat7 blodtryk (BP) og har endda vist sig at have nogen effekt på BP.8

Det sympatiske nervesystem (SNS) spiller en vigtig rolle i reguleringen af BP. Faktisk er sympatisk overaktivitet en veletableret patogenetisk mekanisme i hypertension.9-11 SNS-reaktivitet er allerede forbedret hos patienter med borderline hypertension10 såvel under mental stress hos normotensive afkom til hypertensive forældre, 12 hvilket antyder, at intermitterende aktivering af SNS kan i på lang sigt førte til vedvarende stigninger i BP.

Kaffe indeholder flere hundrede forskellige stoffer, 13 men dens virkninger på hæmodynamik og på SNS har hovedsagelig været relateret til koffein. Kortvarig indgivelse af koffein til ikke-kaffedrikkere øger faktisk BP, plasmareninaktivitet og catecholaminer.14 De direkte virkninger af koffein og kaffe på SNS-aktivitet er imidlertid stadig uafklarede, især fordi koffeinfri kaffe anses for at være mangler sådanne kardiovaskulære effekter. Formålet med denne undersøgelse var således at vurdere effekten af koffein såvel som regelmæssig og koffeinfri kaffe på sympatisk nerveaktivitet og hæmodynamik hos mennesker in vivo.

Metoder

Emner

Muskelsympatiske nerveaktivitet (MSA) blev undersøgt ved hjælp af mikronurografi i peronealnerven hos 15 raske frivillige (tabel). Rygere og afkom fra hypertensive forældre (almindelige forvirrende faktorer, der kan påvirke SNS-aktivitet) blev udelukket. 12 Etisk udvalg fra Universitetshospitalet Zürich (Schweiz) godkendte undersøgelsen, og frivillige gav skriftligt informeret samtykke inden undersøgelsen.

Eksperimentel protokol

Hos 15 raske frivillige (6 sædvanlige og 9 ikke-beboende kaffedrikkere) arteriel BP, puls og MSA blev kontinuerligt registreret før og efter forskellige interventioner (se nedenfor) i de samme fag. Sædvanlige kaffedrikkere og ikke-vanlige kaffedrikkere (defineret som drikke ikke kaffe eller andre drikkevarer indeholdende koffein) blev undersøgt efter:

(1) intravenøs bolusadministration af koffein (250 mg opløst i 10 ml NaCl 0,9%; n = 10, 5 sædvanlige og 5 ikke-beboede kaffedrikkere);

(2) intravenøs administration af placebo (10 ml NaCl 0,9%; n = 11, 5 sædvanlige og 6 ikke-beboede kaffedrikkere);

(3) kaffedrikning (tredobbelt espresso; n = 10, 5 sædvanlige og 5 ikke-beboede kaffedrikkere); og

(4) drik af koffeinfri kaffe (tredobbelt espresso; n = 4, ikke-vanlige kaffedrikkere).

Emnerne blev blindet for interventionen (dvs. kaffe versus koffeinfri kaffe, og intravenøs administration af koffein versus placebo) Alle forsøgspersoner blev undersøgt i liggende stilling efter kaffeabstinens i mindst 16 timer under standardiserede forhold – dvs. om eftermiddagen (14:00) efter et let måltid og efter mikturition for at undgå enhver stigning i SNS aktivitet gennem blæreudspænding.15 Benet blev fikseret med vakuumpude, og EKG-ledninger, BP manchet og respirationsstamme blev fastgjort. Et indbygget kateter (DeltaFlo2, 20 gauge, DELTA-MED) blev indsat i en cubital vene. Efter en indkøringsperiode og stabil hæmodynamik i 15 minutter blev der opnået baselineoptagelser og blodprøver.

Plasmaniveauer af koffein blev bestemt ved baseline og ved 15, 45 og 75 minutter efter intravenøs koffein eller placebo og (på grund af langsom tarmabsorption) henholdsvis 30, 60 og 90 minutter efter oral indtagelse af kaffe.

Microneurography

Microneurography blev udført som tidligere beskrevet .12,16 Multifiberoptagelser af MSA blev opnået under hele undersøgelsens varighed fra peronealnerven bageste til det fibulære hoved med wolframmikroelektroder (200 um skaftdiameter, 1 til 5 um uisoleret spids; Medicinske instrumenter, University of Iowa) . En referenceelektrode blev indsat subkutant 1 til 2 cm fra optageelektroden. Elektroder blev forbundet til en forforstærker (forstærkning, 1.000) og forstærker (variabel forstærkning, 10 til 50).Neural aktivitet blev tilført gennem et båndpasfilter (båndbredde, 700 til 2000 Hz) og et modstandskapacitansintegrerende netværk (tidskonstant, 0,1 sekund) for at opnå et gennemsnitligt spændingsneurogram med de typiske pulsbølgetriggerede bursts. Signalet blev vist på et oscilloskop, forstærket og forbundet til en højttaler for yderligere at identificere det karakteristiske signal og udelukke artefakter.12

EKG og BP

Et EKG blev registreret samtidigt under hele eksperimentet. BP blev vurderet ikke-invasivt gennem oscillometrisk okklusion ved venstre overarm (Dinamap, Critikon Inc).

Signaloptagelse og signalbehandling

MSA og 1-leder overflade-EKG blev kontinuerligt registreret med en LabView-applikation, et MIO 16L (National Instruments) A / D-konverteringskort og en Macintosh-computer. Signalerne blev samplet ved 500 Hz og lagret med 12-bit nøjagtighed.

Signalbehandling blev udført med MATLAB (The MathWorks, Inc). MSA blev kvantificeret i en computerassisteret evaluering af frekvensen og amplituden af de sympatiske bursts. Resultaterne udtrykkes som bursts pr. Minut (bursts / min) og kumulativ sum af amplituden (ACS) i volt pr. Minut (V / min) for absolut værdi som en parameter for den samlede aktivitet, hvorimod ændringer i SNS-aktiviteten er udtrykt som procent af baselineværdier.

Lægemidler og tilberedning af kaffe

Kaffeinnatriumbenzoat (431 mg) svarende til 250 mg koffein blev fremstillet i 10 ml saltvand opløsning til intravenøs anvendelse. Kaffe blev tilberedt med en espressomaskine (tredobbelt espresso). Dosis af kaffe blev valgt for at nå en koffeinplasmakoncentration svarende til 250 mg koffein administreret intravenøst i overensstemmelse med pilotforsøg, der viste, at koffeinplasmakoncentrationen efter 60 minutter nåede med en tredobbelt espresso – fremstillet med den automatiske espressomaskine – var svarende til koffeinplasmakoncentrationen 45 minutter efter intravenøs administration af 250 mg koffein. Koffeinfri kaffe af samme mærke blev tilberedt med en espressomaskine på samme måde som den tredobbelte espresso.

Data og statistisk analyse

Data blev indtastet og analyseret med SYSTAT version 10.0 (SPSS, Inc). For hvert individ blev der brugt et 5-minutters gennemsnit af kontinuerligt registrerede data ved baseline, 30 minutter og 60 minutter i den statistiske analyse. Gennemsnittene på 5 minutter forekom mindst 10 minutter efter hver blodtrækning. Resultater rapporteres som gennemsnit ± SEM. Analyserne begyndte med en samlet 3 × 2 gentagen måling ANOVA efterfulgt af test af effekten af tid inden for hver tilstand. Væsentlige tidseffekter inden for tilstand blev fulgt op med test af specifikke tendenser (f.eks. Lineær, kvadratisk). Effekten af kaffe på sædvanlige drikkere blev vurderet ved at sammenligne ændringen i den fysiologiske parameter på 60 minutter til nul (baseline) med en 1-prøve t-test. Lignende sammenligninger blev foretaget for ikke-beboere. En værdi på P < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Baseline data

På trods af afholdenhed af kaffe på mindst 16 timers varighed kunne koffein stadig påvises hos almindelige kaffedrikkere (5,5 ± 1,3 μmol / L), og dette niveau var signifikant højere end hos ikke-beboere (1,9 ± 1,6 μmol / L, P = 0,04).

Intravenøs administration af koffein

Intravenøs administration af koffein (figur 1) øgede signifikant cirkulerende koffein niveauer (figur 1F). Forøgelsesmønsteret havde både signifikant lineær (F1,9 = 50,8, P < 0,001) og kvadratisk (F1,9 = 56,2, P < 0,001) komponenter. Denne stigning blev ledsaget af en markant stigning i sympatisk nerveaktivitet (figur 1A). En signifikant tid ved tilstandsinteraktion blev også opnået for total sympatisk nerveaktivitet (F2,10 = 5,5, P = 0,04). Faktisk steg total sympatisk nerveaktivitet (ACS) i koffeintilstanden med 40,3 ± 19% efter 30 minutter og med 54,1 ± 22,5% efter 60 minutter, en signifikant lineær tendens (F1,6 = 17,8, P = 0,006). I placebotilstanden var der ingen signifikant effekt af tid (F2,16 < 1). For de resterende fysiologiske parametre gav den samlede 3 × 2 ANOVA ikke signifikant tid × gruppeinteraktioner, selvom de fleste af disse tests var marginalt signifikante. Vi ser dog disse resultater som en afspejling af vores lave niveau af statistisk styrke til at opdage disse ordinære interaktioner. Således testede vi også effekten af tid og dens trendkomponenter separat for koffein- og placebo-forhold. Med undtagelse af diastolisk BP (F2,16 < 1) fandt vi en signifikant virkning af tid i koffeintilstanden for burst-antal pr. Minut (F2,12 = 4,2, P = 0,041 systolisk BP (F2,18 = 8,7, P = 0,002) og hjerterytme (F2,16 = 5,9, P = 0,012).Alle disse ændringer afspejler en lineær stigning eller formindskelse med undtagelse af puls, hvor vi også opnår en signifikant kvadratisk tendens (F1,8 = 8,5, P = 0,02). Denne kvadratiske tendens er i overensstemmelse med koffeinens øjeblikkelige effekt på hjertefrekvensen. Der var ingen signifikante ændringer i de fysiologiske parametre for placebo-tilstanden.

Stigningen i burst-antal var i gennemsnit 5,5 ± 3% og 9,4 ± 4% efter 30 og 60 minutter. Systolisk BP steg med henholdsvis 3 ± 1,6 mm Hg og 6,4 ± 1,7 mm Hg efter henholdsvis 30 og 60 minutter, Figur 1B), og hjertefrekvensen faldt markant (med -7,1 ± 2 slag pr. Minut ved 30 minutter og -4,6 ± 2 slag pr. Minut ved 60 minutter ) efter intravenøs administration af koffein.

Desuden blev der ikke set nogen forskel i løbet af BP, hjerterytme eller MSA mellem sædvanlige og ikke-beboende kaffedrikkere efter at have modtaget den samme intravenøse dosis koffein.

Drik af kaffe

Tres minutter efter at have drukket en tredobbelt espresso nåede plasma-koffeinkoncentrationer toppen (23,6 ± 2,3 μmol / L) og var sammenlignelige med de opnåede 45 minutter efter intravenøs koffein (27,0 ± 1,8). Vigtigere er det, at sædvanlige og ikke-beboende kaffedrikkere viste identiske stigninger i plasma-koffeinkoncentration (figur 2F).

Vi analyserede først den samlede effekt af kaffedrikning uden hensyn til forsøgspersonernes status som sædvanlig eller ikke-beboende kaffedrikkere. Sympatisk nerveaktivitet viste en vedvarende stigning efter kaffedrinkning. Den samlede aktivitet steg med 29,3 ± 9,6% og 53,2 ± 14,1% efter 30 og 60 minutter. Den procentvise stigning i bursts pr. Minut var henholdsvis 7,2 ± 4% og 11,8 ± 4%. Størrelsen af ændringer i MSA set 60 minutter efter kaffedrinkning var sammenlignelig med den efter intravenøs administration af koffein.

En tredobbelt espresso steg – henholdsvis ved 30 og 60 minutter – systolisk BP med 5 ± 1,5 mm Hg og 7,5 ± 2 mm Hg og diastolisk BP med 6 ± 1 mm Hg og 4 ± 2 mm Hg. Følgelig faldt hjertefrekvensen med 4 ± 1,5 slag pr. Minut ved 30 minutter og 2 ± 2 slag pr. Minut ved 60 minutter.

Effekter af drikke af kaffe i henhold til det vanlige kaffeforbrug

Selvom der var en signifikant og lineær tidsinteraktion for kaffe i både den sædvanlige og den ikke-beboende gruppe, fandt vi en signifikant stigning sammenlignet med baseline for de sædvanlige kaffedrikkere (t3 = 3,2, P = 0,025), men ikke for ikke-beboet kaffe drikkere (t3 = 1,9, P = 0,147). For hjerterytme (figur 2E) eller bursts pr. Minut (figur 2B) var der ingen signifikante ændringer for hverken sædvanlige eller ikke-vanlige kaffedrikkere.

Koffeinfri kaffe

Hos ikke-beboede kaffedrikkere øgede koffeinfri kaffe ikke plasma-koffeinniveauer (t3 = 2,54, P = 0,084, figur 2F). Mere interessant, på trods af fraværet af koffein, steg systolisk BP med 5,5 ± 2,5 mm Hg efter 30 minutter og med 12 ± 3 mm Hg efter 60 minutter (t3 = 3,8, P = 0,033, figur 2C). Total sympatisk aktivitet viste kun en marginalt signifikant stigning efter 60 minutter (22,1 ± 12,3%, t3 = 2,1, P = 0,128, figur 2A) sammenlignet med baseline. Da vi dog overvejede den komplette tendens over tid ved at tilføje data fra 30 minutter, fandt vi en samlet effekt for tiden på total sympatisk aktivitet (f2,6 = 6,8, P = 0,029), hvilket primært var en signifikant lineær tendens (f1 , 3 = 21,2, P = 0,019). Diastolisk BP (figur 2D), puls (figur 2E) og antal bursts pr. Minut (figur 2B) viste ingen ændringer efter koffeinfri kaffe.

Diskussion

Vores data tyder på, at kaffe og koffein på lignende måde øger MSA og BP hos ikke-beboede kaffedrikkere, mens sædvanlige kaffedrikkere ikke viser BP-respons på trods af MSA-aktivering. Desuden resulterede koffeinfri kaffe og koffein i en lignende tid ved tilstandsinteraktion for total sympatisk nerveaktivitet, hvilket antyder, at andre stoffer end koffein kan være ansvarlige for den stimulerende virkning af kaffe på det kardiovaskulære system. Den kendsgerning, at kaffe og koffeinfri kaffe hos ikke-beboende kaffedrikkere øget MSA og BP på lignende måde er spændende og understøtter hypotesen om, at andre stoffer end koffein er ansvarlige for den kardiovaskulære effekt af at drikke kaffe.

Denne undersøgelse viser for første gang, at koffein aktiverer SNS, øger systolisk og diastolisk BP og nedsætter hjertefrekvensen, skønt kaffedrikning forårsagede en stigning i SNS-aktivitet med samtidig forhøjelse af BP hos kun ikke-beboere kaffedrikkere. Desuden og overraskende udviste ikke-beboere kaffedrikkere også lignende kardiovaskulære reaktioner efter koffeinfri kaffe.

Prospektive og epidemiologiske undersøgelser gav kontroversielle resultater på de kardiovaskulære virkninger af kaffedrikning. Faktisk er kaffedrinkning blevet knyttet til både forhøjet6 og reduceret7 BP og endda til ingen effekt på BP.8 Uoverensstemmelserne i de rapporterede undersøgelser kan delvist tilskrives metodiske defekter og manglende kontrol med forvirrende variabler, inklusive BP, baseline, rygevaner, kønsforskelle, diætindtag og alkoholindtag, stress og fedme samt unøjagtig bestemmelse af daglig kaffe og koffeinindtag.17,18 Det er sandsynligt, at forskellig fordeling af kaffe-habitus inden for disse undersøgelser i overensstemmelse med vores observationer kan tage højde for nogle af inkonsekvenserne i undersøgelserne, der analyserer det hypertensive potentiale ved kaffe. I denne sammenhæng blev der udført undersøgelser, der kun viste akut stigning i BP hos ikke-beboere eller hos sædvanlige drikkere efter langvarig afholdenhed.

Især er de differentielle akutte virkninger af koffein og kaffe på SNS tidligere ikke blevet vurderet hos mennesker in vivo. Denne undersøgelse er den første, der demonstrerer en aktivering af SNS ved koffein og kaffe samt koffeinfri kaffe. Pressoreffekten af koffein og kaffe, der ses hos ikke-beboede kaffedrikkere, skal være relateret til en central eller muligvis perifer SNS-aktivering. Det faktum, at BP steg, mens hjertefrekvensen faldt eller forblev uændret, antyder en differentiel stimulering af perifer og hjertesympatiske nerveaktivitet med koffein og kaffe. Faktisk er det sandsynligt, at stigningen i BP inducerede en baroreceptor-medieret hæmning af hjertesympatisk aktivitet, fordi den ses efter infusion af et vasopressor-stof.19,20 Pressoreffekt af drikkevand er beskrevet21 hos forsøgspersoner, der blev opfordret til at drikke en stort volumen (~ 500 ml) så hurtigt som muligt og var forbundet (selvom det ikke blev målt direkte) til aktivering af SNS. Denne effekt kan til dels skyldes blæreudspænding, der vides at aktivere SNS.15 I betragtning af den lille mængde espresso, der er beruset i vores undersøgelse (~ 30 ml), er det mindre sandsynligt, at det sker.

Indtil videre de kardiovaskulære stimulerende virkninger af kaffe er blevet forbundet med sympatisk nerveaktivering med koffein. Faktisk inducerede koffein intravenøst også i vores undersøgelse dette forventede respons. Imidlertid giver vi her bevis for, at hos ikke-beboere kaffedrikkere er den kardiovaskulære aktivering med kaffe uafhængig af koffeinindholdet. Faktisk førte koffeinfri kaffe til en stigning i MSA og BP svarende til den, der var forårsaget af koffeinholdig espresso, hvilket tyder på, at andre stoffer end koffein medierer sympatisk aktivering og BP-stigningen efter kaffedrink. Denne fortolkning understøttes af andre fund: Indtagelse af en tredobbelt espresso forårsagede ingen stigning i BP hos sædvanlige kaffedrikkere, sandsynligvis på grund af induceret tolerance. Forskellene i BP-ændringer mellem sædvanlige og ikke-beboede kaffedrikkere var imidlertid ikke relateret til et tab i sympatisk nerveaktivering ved koffein. Tværtimod fremkaldte intravenøs koffein lignende ændringer i sympatisk aktivitet i begge grupper. Således synes tolerance over for kaffe heller ikke at være relateret til koffein. En placebo-effekt hos ikke-beboere kaffedrikkere kan ikke udelukkes med sikkerhed; imidlertid ændres mønsteret over tid med en langsom, progressiv stigning i BP og MSA i tråd med stigningen i cirkulerende koffeinniveau, hvilket antyder en ægte farmakologisk effekt.

Ifølge vores resultater er virkningen af sædvanlig versus ikke-beboet kaffedrinkning er så vigtig, at passende stratificering af patienter synes afgørende for analysen af data på dette felt.Faktisk blev de fleste af undersøgelserne om den akutte virkning af koffein eller kaffe, der rapporterede om en pressoreffekt, udført hos ikke-beboere kaffedrikkere14 eller efter langvarig afholdenhed.22 Den akutte virkning af kaffedrikning hos vanlige kaffedrikkere er aldrig blevet dokumenteret, mens epidemiologiske studier er for det meste baseret på sædvanlige kaffedrikkere. For nylig offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser kunne ikke påvise en klar sammenhæng mellem stigende niveauer af kaffeforbrug og risiko for kardiovaskulær sygelighed eller dødelighed, 3 og endda en gunstig effekt er blevet postuleret.5

Det er meget muligt, at det potentielle uønskede virkninger, der tidligere var vurderet til kaffe, kunne være betydeligt mindre synlige, når de indtages regelmæssigt. På baggrund af vores resultater – og epidemiologiske undersøgelser8 – er det sandsynligt, at kaffedrikning ikke kan betragtes som en risikofaktor for hypertension på basis af vores resultater – uden genetisk baggrund for hypertension. Om afkom fra hypertensive forældre reagerer forskelligt på kaffe eller koffein – som de gør mod mental stress12 – er stadig at undersøge. Bestemt, i sædvanlige kaffedrikkere synes kaffebegrænsning ikke at være medicinsk nødvendigt. Identifikation af ingrediens (er) af anden kaffe end koffein, der er ansvarlig for kardiovaskulær aktivering, kan føre til nye former for kaffe, der virkelig mangler uønskede stimulanser.

Fodnoter