Káva akutně zvyšuje sympatickou aktivitu nervů a krevní tlak nezávisle na obsahu kofeinu

Káva je jedním z nejoblíbenějších nápojů konzumovaných ve velkém množství po celém světě. Ačkoli jeho chuť je faktorem, mnozí jej konzumují pro své stimulační vlastnosti. Pití kávy bylo v některých1,2, ale ne ve všech prospektivních a epidemiologických studiích, spojeno se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou.3,4 Je zajímavé, že ve studii Scottish Heart Health byl nedávno popsán příznivý účinek kávy.5 Podobně role kávy ve vývoji hypertenze je také kontroverzní, protože pití kávy bylo spojeno se zvýšeným6 a sníženým7 krevním tlakem (TK) a bylo dokonce prokázáno, že nemá žádný vliv na TK.8

Sympatický nervový systém (SNS) hraje důležitou roli v regulaci BP. Sympatická hyperaktivita je skutečně zavedeným patogenetickým mechanismem hypertenze. 9–11 Reaktivita SNS je již zvýšena u pacientů s hraniční hypertenzí10 i během psychického stresu u normotenzních potomků hypertenzních rodičů, 12 což naznačuje, že přerušovaná aktivace z dlouhodobého hlediska vede k trvalému zvyšování TK.

Káva obsahuje několik stovek různých látek, 13, ale její účinky na hemodynamiku a na SNS souvisejí hlavně s kofeinem. Krátkodobé podávání kofeinu u pijáků, kteří nekoupí kávu, skutečně zvyšuje TK, aktivitu reninu v plazmě a katecholaminy.14 Přímé účinky kofeinu a kávy na aktivitu SNS však ještě zbývá určit, zejména proto, že káva bez kofeinu je považována za chybí takové kardiovaskulární účinky. Cílem této studie bylo tedy posoudit účinky kofeinu i pravidelné kávy bez kofeinu na aktivitu sympatických nervů a hemodynamiku u lidí in vivo.

Metody

Subjekty

Aktivita svalového sympatického nervu (MSA) byla zkoumána mikroneurografií v peroneálním nervu u 15 zdravých dobrovolníků (tabulka). Kuřáci a potomci hypertenzních rodičů (běžné matoucí faktory, které mohou ovlivnit aktivitu SNS) byli vyloučeni.12 Etická komise Fakultní nemocnice v Curychu (Švýcarsko) studii schválila a dobrovolníci před studií dali písemný informovaný souhlas.

Experimentální protokol

U 15 zdravých dobrovolníků (6 obvyklých a 9 nezvyklých pijáků kávy) arteriální TK, srdeční frekvence a MSA byly kontinuálně zaznamenávány před a po různých intervencích (viz níže) u stejných subjektů. Zvyklí pijáci kávy a nezvyklí pijáci kávy (definované jako pití bez kávy nebo jiných nápojů obsahujících kofein) byli studováni po:

(1) intravenózní bolusové podání kofeinu (250 mg rozpuštěného v 10 ml 0,9% NaCl; n = 10, 5 obvyklých a 5 neobvyklých konzumentů kávy);

(2) intravenózní podání placeba (10 ml 0,9% NaCl; n = 11, 5 obvyklých a 6 obvyklých konzumentů kávy);

(3) pití kávy (trojité espresso; n = 10, 5 obvyklých a 5 neobvyklých konzumentů kávy); a

(4) pití kávy bez kofeinu (trojité espresso; n = 4, pijáci neobvyklé kávy).

Subjekty byly zasaženy intervencí (tj. káva versus káva bez kofeinu a intravenózní podání kofeinu versus placebo) Všechny subjekty byly studovány v poloze na zádech po abstinenci kávy po dobu alespoň 16 hodin za standardizovaných podmínek – tj. odpoledne (14:00) po lehkém jídle a po močení, aby se zabránilo jakémukoli zvýšení SNS aktivita prostřednictvím distenze močového měchýře.15 Noha byla fixována vakuovým polštářem a byly připojeny elektrody EKG, manžeta BP a tenzometr dýchání. Zaváděcí katétr (DeltaFlo2, 20 gauge, DELTA-MED) byl zaveden do kubitální žíly. Po době záběhu a stabilní hemodynamice po dobu 15 minut byly získány základní záznamy a vzorky krve.

Hladiny kofeinu v plazmě byly stanoveny na počátku a po 15, 45 a 75 minutách po intravenózním podání kofeinu nebo placeba a (kvůli pomalé absorpci ve střevě) 30, 60, respektive 90 minut po požití kávy.

Mikroneurografie

Mikroneurografie byla provedena, jak bylo popsáno výše 0,12,16 Záznamy MSA z více vláken byly získány po celou dobu studie od peroneálního nervu dozadu k fibulární hlavě wolframovými mikroelektrodami (průměr dříku 200 μm, neizolovaný hrot 1 až 5 μm; Medical Instruments, University of Iowa) . Referenční elektroda byla vložena subkutánně 1 až 2 cm od záznamové elektrody. Elektrody byly připojeny k předzesilovači (zisk, 1 000) a zesilovači (variabilní zisk, 10 až 50).Neurální aktivita byla přiváděna přes pásmový filtr (šířka pásma, 700 až 2 000 Hz) a síť integrující odpor a kapacitu (časová konstanta, 0,1 sekundy), aby se získal neurogram středního napětí s typickými impulzy spouštěnými pulzními vlnami. Signál byl zobrazen na osciloskopu, zesílen a připojen k reproduktoru k další identifikaci charakteristického signálu a vyloučení artefaktů. 12

EKG a BP

Během experimentu bylo současně zaznamenáno EKG. BP byla hodnocena neinvazivně pomocí oscilometrické okluze na levém horním rameni (Dinamap, Critikon Inc).

Záznam signálu a zpracování signálu

MSA a 1-svod povrchové EKG byly průběžně zaznamenávány pomocí aplikace LabView, A / D převodní desky MIO 16L (National Instruments) a počítače Macintosh. Signály byly vzorkovány při 500 Hz a ukládány s 12bitovou přesností.

Zpracování signálu bylo prováděno pomocí MATLAB (The MathWorks, Inc). MSA byla kvantifikována pomocí počítačového vyhodnocení frekvence a amplitudy sympatických výbuchů. Výsledky jsou vyjádřeny jako výboje za minutu (výboje / min) a kumulativní součet amplitudy (ACS) ve voltech za minutu (V / min) pro absolutní hodnotu jako parametr celkové aktivity, zatímco změny v aktivitě SNS jsou vyjádřeno jako procento základních hodnot.

Příprava léků a kávy

Kofein-benzoát sodný (431 mg) ekvivalentní 250 mg kofeinu byl připraven v 10 ml fyziologického roztoku roztok pro intravenózní podání. Káva byla připravována pomocí espressa (trojité espresso). Dávka kávy byla zvolena tak, aby bylo dosaženo plazmatické koncentrace kofeinu ekvivalentní 250 mg kofeinu podaného intravenózně, v souladu s pilotními experimenty, které ukázaly, že po 60 minutách byla plazmatická koncentrace kofeinu dosažená pomocí trojitého espressa – připraveného automatickým kávovarem – rovná plazmatické koncentraci kofeinu 45 minut po intravenózním podání 250 mg kofeinu. Káva bez kofeinu stejné značky byla připravena pomocí espressa stejným způsobem jako trojité espresso.

Data a statistická analýza

Data byla zadána a analyzováno pomocí SYSTAT verze 10.0 (SPSS, Inc). U každého subjektu byl ve statistické analýze použit 5minutový průměr nepřetržitě zaznamenávaných dat na začátku, 30 minut a 60 minut. K průměrům 5 minut došlo nejméně 10 minut po každém odběru krve. Výsledky jsou uváděny jako průměr ± SEM. Analýzy začaly celkově 3 × 2 opakovanými měřeními ANOVA, po nichž následovaly testy vlivu času v rámci každé podmínky. K významným časovým efektům v rámci podmínek byly následně sledovány testy konkrétních trendů (např. Lineární, kvadratické). Vliv kávy na obvyklé pijáky byl hodnocen porovnáním 60minutové změny hodnoty fyziologického parametru s nulou (výchozí hodnota) s t testem 1 vzorku. Podobné srovnání bylo provedeno u neobývaných pijáků. Hodnota P < 0,05 byla považována za statisticky významnou.

Výsledky

Výchozí údaje

I přes abstinenci kávy trvající alespoň 16 hodin byl kofein stále detekovatelný u obvyklých pijáků kávy (5,5 ± 1,3 μmol / l) a tato hladina byla výrazně vyšší než u nezvyklých pijáků (1,9 ± 1,6 μmol / l, P = 0,04).

Intravenózní podání kofeinu

Intravenózní podání kofeinu (obrázek 1) významně zvýšilo cirkulující kofein úrovně (obrázek 1F). Vzor zvýšení měl jak lineární význam (F1,9 = 50,8, P < 0,001), tak kvadratický (F1,9 = 56,2, P < 0,001) komponenty. Toto zvýšení bylo doprovázeno výrazným zvýšením aktivity sympatického nervu (obrázek 1A). Významný čas interakcí s podmínkami byl také získán pro celkovou aktivitu sympatického nervu (F2,10 = 5,5, P = 0,04). Ve skutečnosti se celková aktivita sympatického nervu (ACS) zvýšila v kofeinovém stavu o 40,3 ± 19% za 30 minut a o 54,1 ± 22,5% za 60 minut, což je významný lineární trend (F1,6 = 17,8, P = 0,006). U pacientů s placebem nebyl žádný významný vliv času (F2,16 < 1). U zbývajících fyziologických parametrů celková 3 × 2 ANOVA nepřinesla významné časové × skupinové interakce, ačkoli většina z těchto testů byla okrajově významná. Tyto výsledky však považujeme za odraz naší nízké úrovně statistické síly detekovat tyto řadové interakce. Proto jsme také samostatně testovali vliv času a jeho trendových složek na podmínky kofeinu a placeba. S výjimkou diastolického BP (F2,16 < 1) jsme zjistili významný vliv času ve stavu kofeinu na počet dávek za minutu (F2,12 = 4,2, P = 0,041 ), systolický TK (F2,18 = 8,7, P = 0,002) a srdeční frekvence (F2,16 = 5,9, P = 0,012).Všechny tyto změny odrážejí lineární zvýšení nebo snížení, s výjimkou srdeční frekvence, kde také získáme významný kvadratický trend (F1,8 = 8,5, P = 0,02). Tento kvadratický trend je v souladu s okamžitým účinkem kofeinu na srdeční frekvenci. U stavu s placebem nedošlo k žádným významným změnám ve fyziologických parametrech.

Zvýšení počtu dávek bylo průměrně 5,5 ± 3% a 9,4 ± 4% po 30 a 60 minutách. Systolický TK se zvýšil o 3 ± 1,6 mm Hg a 6,4 ± 1,7 mm Hg po 30 a 60 minutách (obrázek 1B) a srdeční frekvence se významně snížila (o -7,1 ± 2 tepů za minutu po 30 minutách a o -4,6 ± 2 tepů za minutu po 60 minutách ) po intravenózním podání kofeinu.

Dále nebyl pozorován žádný rozdíl v průběhu TK, srdeční frekvence nebo MSA mezi obvyklými a neobvyklými pijáky kávy po podání stejné intravenózní dávky kofeinu.

Pití kávy

Šedesát minut po pití trojitého espressa dosáhly plazmatické koncentrace kofeinu vrcholu (23,6 ± 2,3 μmol / l) a byly srovnatelné s koncentracemi dosaženými 45 minut po intravenózní kofein (27,0 ± 1,8). Důležité je, že obvyklí i nezvyklí pijáci kávy vykázali identické zvýšení koncentrace kofeinu v plazmě (obrázek 2F).

Nejprve jsme analyzovali celkový účinek pití kávy bez ohledu na status subjektu jako obvyklého nebo nezvyklí pijáci kávy. Aktivita sympatického nervu vykazovala trvalé zvýšení po pití kávy. Celková aktivita se zvýšila o 29,3 ± 9,6% a 53,2 ± 14,1% za 30 a 60 minut. Procentní nárůst dávek za minutu byl 7,2 ± 4%, respektive 11,8 ± 4%. Velikost změn MSA pozorovaných 60 minut po pití kávy byla srovnatelná s intenzitou po intravenózním podání kofeinu.

Trojité espresso vzrostlo – po 30, respektive 60 minutách – systolický TK o 5 ± 1,5 mm Hg a 7,5 ± 2 mm Hg a diastolický TK o 6 ± 1 mm Hg a 4 ± 2 mm Hg. V souladu s tím se srdeční frekvence snížila o 4 ± 1,5 tepů za minutu za 30 minut a o 2 ± 2 tepů za minutu za 60 minut.

Účinky pití kávy podle obvyklé spotřeby kávy

I když u kávy došlo k významné a lineární časové interakci jak ve skupině obvyklých, tak ve skupině, kde není obvyklé, zjistili jsme signifikantní nárůst ve srovnání s výchozí hodnotou pro obvyklé pijáky kávy (t3 = 3,2, P = 0,025), ale ne pro neobyčejnou kávu pijáci (t3 = 1,9, P = 0,147). U srdeční frekvence (obrázek 2E) nebo dávek za minutu (obrázek 2B) nedošlo k žádným významným změnám ani u obvyklých, ani u obvyklých pijáků kávy.

Káva bez kofeinu

U nezvyklých pijáků kávy káva bez kofeinu nezvýšila plazmatické hladiny kofeinu (t3 = 2,54, P = 0,084, obrázek 2F). Ještě zajímavější je, že navzdory nepřítomnosti kofeinu se systolický TK zvýšil o 5,5 ± 2,5 mm Hg za 30 minut a o 12 ± 3 mm Hg za 60 minut (t3 = 3,8, P = 0,033, obrázek 2C). Celková sympatická aktivita vykázala pouze nepatrně významné zvýšení po 60 minutách (22,1 ± 12,3%, t3 = 2,1, p = 0,128, obrázek 2A) ve srovnání s výchozí hodnotou. Když jsme však uvažovali o úplném trendu v čase přidáním údajů z 30 minut, zjistili jsme celkový vliv času na celkovou aktivitu sympatiku (f2,6 = 6,8, P = 0,029), což byl především významný lineární trend (f1 , 3 = 21,2, P = 0,019). Diastolický TK (obrázek 2D), srdeční frekvence (obrázek 2E) a počet dávek za minutu (obrázek 2B) nevykazovaly po kávě bez kofeinu žádné změny.

Diskuse

Naše data naznačují, že káva a kofein podobně zvyšují MSA a BP u nezvyklých pijáků kávy, zatímco obvyklí pijáci kávy nevykazují žádnou odpověď BP navzdory Aktivace MSA. Kromě toho káva bez kofeinu a kofein vedly k podobné době interakcí podmínek pro celkovou aktivitu sympatického nervu, což naznačuje, že za stimulační účinek kávy na kardiovaskulární systém mohou být odpovědné jiné látky než kofein. Skutečnost, že u nezvyklých pijáků kávy káva a káva bez kofeinu podobně zvyšovaly MSA a BP, je zajímavá a podporuje hypotézu, že za kardiovaskulární účinek pití kávy jsou zodpovědné jiné látky než kofein.

Tato studie ukazuje poprvé, kdy kofein aktivuje SNS, zvyšuje systolický a diastolický TK a snižuje srdeční frekvenci, i když pití kávy způsobilo zvýšení aktivity SNS se současným zvýšením TK pouze u nezvyklých pijáků kávy. Kromě toho překvapivě i nezvyklí pijáci kávy vykazovali podobné kardiovaskulární reakce po kávě bez kofeinu.

Perspektivní a epidemiologické studie přinesly kontroverzní výsledky týkající se kardiovaskulárních účinků pití kávy. Ve skutečnosti bylo pití kávy spojeno jak se zvýšeným6, tak se sníženým7 TK a dokonce s žádným účinkem na TK.8. Nesrovnalosti v hlášených studiích lze částečně přičíst metodickým vadám a nekontrolování matoucích proměnných, včetně výchozího TK, kouření, rozdíly mezi pohlavími, příjem stravy a alkoholu, stres a obezita, stejně jako nepřesné stanovení denního příjmu kávy a kofeinu.17,18 Je pravděpodobné, že odlišná distribuce habitusu kávy v rámci těchto studií může v souladu s našimi pozorováními odpovídat za některé nekonzistence studií analyzujících hypertenzní potenciál kávy. V této souvislosti byly studie ukazující akutní zvýšení TK provedeny pouze u pacientů, kteří nebyli zvyklí pít, nebo u lidí, kteří pijí alkohol pouze po dlouhodobé abstinenci.

Zejména nebyly dříve hodnoceny rozdílné akutní účinky kofeinu a kávy na SNS. u lidí in vivo. Tato studie je první, která demonstruje aktivaci SNS kofeinem a kávou i bezkofeinovanou kávou. Presorický účinek kofeinu a kávy pozorovaný u nezvyklých pijáků kávy musí souviset s centrální nebo případně periferní aktivací SNS. Skutečnost, že se TK zvýšil, zatímco srdeční frekvence poklesla nebo zůstala nezměněna, naznačuje diferenciální stimulaci aktivity periferního a srdečního sympatického nervu kofeinem a kávou. Je pravděpodobné, že zvýšení TK vyvolalo baroreceptorem zprostředkovanou inhibici srdeční sympatické aktivity, protože je patrné po infuzi vazopresorické látky.19,20 Byl popsán presorický účinek pitné vody21 u pacientů, kteří byli povzbuzováni k pití velký objem (≈ 500 ml) co nejrychleji a byl spojen (i když nebyl přímo měřen) s aktivací SNS. Tento účinek může být částečně způsoben distuzí močového měchýře, o které je známo, že aktivuje SNS.15 Vzhledem k malému objemu opilého espressa v naší studii (≈30 ml) je toto méně pravděpodobné.

Zatím kardiovaskulární stimulační účinky kávy byly spojeny s aktivací sympatického nervu kofeinem. Ve skutečnosti také v naší studii intravenózně aplikovaný kofein vyvolal tuto očekávanou odpověď. Zde však poskytujeme důkazy o tom, že u nezvyklých pijáků kávy je kardiovaskulární aktivace kávou nezávislá na obsahu kofeinu. Káva bez kofeinu ve skutečnosti vedla ke zvýšení MSA a BP podobnému nárůstu způsobenému espressem obsahujícím kofein, což naznačuje, že jiné látky než kofein zprostředkovávají aktivaci sympatiku a zvýšení BP po pití kávy. Tuto interpretaci podporují i další zjištění: Požití trojitého espressa nezpůsobilo u obvyklých pijáků kávy žádné zvýšení TK, pravděpodobně kvůli vyvolané toleranci. Rozdíly ve změnách TK mezi obvyklými a neobvyklými pijáky kávy však nesouvisely se ztrátou aktivace sympatického nervu kofeinem. Naopak, intravenózní kofein vyvolal podobné změny v sympatické aktivitě v obou skupinách. Zdá se tedy, že tolerance ke kávě také nesouvisí s kofeinem. S jistotou nelze vyloučit placebo efekt u nezvyklých pijáků kávy; vzor se však v průběhu času mění, s pomalým, progresivním zvyšováním TK a MSA, v souladu se zvyšováním hladin cirkulujícího kofeinu, což naznačuje skutečný farmakologický účinek.

Podle našich výsledků dopad obvyklé pití alkoholu oproti obvyklému pití kávy je tak důležité, že při analýze jakýchkoli údajů v této oblasti se zdá být nezbytné vhodné rozvrstvení pacientů.Ve skutečnosti byla většina studií o akutním účinku kofeinu nebo kávy uvádějících přítlačný účinek prováděna u nezvyklých pijáků kávy14 nebo po delší abstinenci22. Akutní účinek pití kávy u obvyklých pijáků kávy nebyl nikdy zdokumentován, zatímco epidemiologické studie jsou většinou založeny na obvyklých konzumentech kávy. Nedávno publikované epidemiologické studie neprokázaly jasnou souvislost mezi zvyšující se úrovní konzumace kávy a rizikem kardiovaskulární morbidity nebo mortality3, a dokonce byl vysloven příznivý účinek.5

Je docela možné, že potenciální nežádoucí účinky dříve posuzované na kávu by mohly být při pravidelné konzumaci výrazně méně patrné. Na základě našich výsledků – a epidemiologických studií8 – je pravděpodobné, že u normotenzních jedinců bez genetického původu hypertenze nelze pití kávy považovat za rizikový faktor hypertenze. Otázkou zůstává, zda potomci hypertenzních rodičů reagují odlišně na kávu nebo kofein – stejně jako na duševní stres12 -. U obvyklých pijáků kávy se omezení kávy nejeví jako lékařsky nutné. Identifikace složky (složek) kávy jiné než kofein odpovědná za kardiovaskulární aktivaci by mohla vést k tomu, že nové formy kávy budou skutečně postrádat nežádoucí stimulanty.

Poznámky pod čarou