PMC (Svenska)

På grund av bristen på L-gulonolaktonoxidas är människan en av få arter som inte kan syntetisera den kemiskt instabila askorbinsyran (vitamin C (Chatterjee et al. 1961). Denna mutationsförlust, som förmodligen ägde rum i en avlägsen primat förfader till människan (Gluecksohn-Waelsch 1963), orsakar ett beroende av C-vitaminkällor, men kan också betraktas som en fördel eftersom askorbinsyrasyntes kräver mycket kostsamma glukosreserver . I genomsnitt förlorar människokroppen cirka 3% av sitt C-vitamininnehåll per dag, vilket är den procentuella dagliga förlusten motsvarande den första ordningens eliminationsprocess av C-vitamin förutsatt att inget intag. Detta begränsar allvarligt sjukdomsfri och överlevnadstid när försökspersonerna har en diet som är fattig med C-vitamin, eftersom detta näringsämne är en förstklassig antioxidant som fungerar som en fri radikaler. Halveringstiden för askorbinsyra är cirka 16 dagar (Yung et al. 1978). Hos patienter utan C-vitaminintag detekteras inte längre askorbinsyra i blod efter 35–40 dagar (Willet 1998). År 1939 gick en Harvard-kirurg medvetet vidare till en C-fri diet, och även om hans vitaminnivå i blodet sjönk snabbt, var det först efter 12 veckor som han började få trötthet (Crandon et al. 1940). I en större brittisk rättegång under andra världskriget tog det 17–20 veckor för några tecken att visas bland 120 volontärer (Inga författare listade 1948). I en senare rättegång med 4 amerikanska fångar, med en renad flytande diet, uppstod hudförändringar efter 8–13 veckor och tandköttsförändringar på 5–27 veckor (Hodges et al. 1969). Så de kliniska symtomen på grund av vitamin C-brist utvecklas mycket långsamt. Förutom de motstridiga resultaten av den terapeutiska användningen av askorbinsyra i ett brett spektrum av sjukdomar (Cahill och El-Sohemy 2010) har C-vitaminbrist och skörbjugg alltid varit ett stort hälsoproblem. In vivo-instabiliteten hos denna antikorbutiska faktor beror på dess benägenhet att oxidera. Även om skörbjugg allmänt betraktas som ett näringsproblem, kan endast ± 17% av variationen i serum-vitamin C-koncentrationen förklaras av C-vitaminintag, som presenteras i den tredje nationella hälso- och näringsundersökningen. Inverkan av vitamin C i kosten på serummätningar av askorbinsyra i denna studie komplicerades av användningen av frågeformulär för matfrekvenser som dåligt rapporterar C-vitaminhalter (Hampl et al. 2004). inflammation och oxidativ stress har visat sig påverka den biologiska variationen i C-vitaminkoncentrationen hos människor. Ny forskning visade att genetiska polymorfismer som kodar för vitamin C-transportörprotein (SVCT) 1 (SLC23A1-gen) (Cahill och El-Sohemy 2009) och glutation S-transferas (GST) (Cahill et al. 2009) kan påverka koncentrationerna av fastande serum askorbinsyra oberoende av kosten. SVCT1- och SVCT2-genotyper ändrar styrkan i korrelationen mellan C-vitamin och serum-askorbinsyra (Cahill och El-Sohemy 2009). GST-enzymer har en skyddande förmåga mot vitamin C-brist när C-vitamin är otillräckligt (Cahill et al. 2009). En annan viktig faktor, det akuta fasproteinet haptoglobin (Hp) kännetecknas av en genetisk polymorfism med tre fenotyper (Hp 1–1, Hp 2–1 och Hp 2–2), vilket är resultatet av uttrycket av två alleler (Hp 1 och Hp 2) av Hp-genen på kromosom 16q22. Den huvudsakliga biologiska funktionen hos Hp är bindning och återvinning av fritt hemoglobin (Hb) i plasma för att förhindra oxidativ skada inducerad av hemjärn efter hemolys (Langlois och Delanghe 1996). När Hb-bindningskapaciteten hos Hp är mättad, övertas dess antioxidantroll av hemopexin (heme-bindande protein) och av vitamin C.

Hp-fenotyper visar viktiga strukturella och funktionella skillnader. Hp 1–1 är ett litet dimerprotein (86 kDa), medan Hp 2–1 och Hp 2–2 visar polymerformer (upp till 900 kDa). Järnstatus påverkas av Hp-polymorfism, eftersom Hp 2–2 är mindre effektiv när det gäller att frigöra Hb från cirkulationen. Som en följd visar Hp 2–2 individer järnretention i makrofager och uppvisar högre serumjärn- och ferritinkoncentrationer och ökad transferrinmättnad jämfört med andra Hp-fenotyper (Langlois et al. 2000).

Järndelokaliseringen vägen, som selektivt förekommer hos Hp 2–2-ämnen, har viktiga biologiska konsekvenser. Järnresistens är ett viktigt exempel på näringsimmunitet i försvaret mot smittsamma sjukdomar (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp fungerar som en naturlig bakteriostat genom att förhindra användning av Hb av patogena bakterier som kräver järn för deras tillväxt. Den järnbegränsande miljön i kroppsvätskor som skapats av Hp – Hb-bindning är en del av det ospecifika försvaret mot bakterieinvasion. Hp-polymorfism spelar en roll i ett antal bakterie- och virusinfektioner (Kasvosve et al. 2010).I mänsklighetens tidiga historia inträffade en framgångsrik mutation, som visade sig vara fördelaktig när det gäller bevarande av järn, även om den hade stor inverkan på vitamin C-stabiliteten in vivo (Kamel och Umar 1975).

Numera klassificeras skörbjugg fortfarande som en näringsstörning eller avitaminos istället för en genetisk sjukdom. Hos människor bestäms C-vitaminstatus inte bara av diet utan också av miljö, livsstil, biologiska och patologiska tillstånd (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al. 2006). I denna uppsats kommer vi att fokusera på länken mellan vitamin C-status och Hp-polymorfism genom att diskutera de tre följande hypoteserna:

1. Stabiliteten av vitamin C beror på järnstatus och Hp-polymorfism.

2. Framgången för långväga mänsklig migration har bestämts starkt av Hp-polymorfism. På grund av naturligt urval är vissa populationer som kännetecknas av höga Hp 1-allelfrekvenser mycket mindre benägna att skörbjugg.

3. De rekommenderade RDA-värdena för vitamin C kan vara starkt Hp fenotypberoende.

Skörbjugg är en av de genetiska metaboliska anomalier som har funnits sedan förhistorien, som den redan rapporterades av egyptierna (1550 f.Kr.) och Hippokrates (460 BC – 380 f.Kr.) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). I sin handbok om geografisk och historisk patologi beskrev Hirsch i detalj skörbjuggutbrotten bland européerna mellan 1556 och 1873 (Cartiers expedition på 1500-talet, den holländska expeditionen till Novaya Zemlya (1594–1596), den amerikanska arméns utpost Fort Atkinson 1819, Perth-fängelset på 1800-talet) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). Näringstillgången av askorbinsyra är geografiskt beroende. Även om de relativa förlusterna av skörbjugg var relativt lägre i Europa är det uppenbart att majoriteten av de beskrivna skörbjuggutbrotten var belägna i Europa. Det finns dock en stark geografisk bias i denna beskrivning. En särskild mottaglighet hos öst- och sydöstra asiater mot skörbjugg har rapporterats (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). En läkarrapport från 1700-talet som dokumenterar utbrott i kinesiska armégarnisoner som verkar i norra delen av landet nämner andelen berörda trupper som uppgår till 80 och 90% (Torck 2009). Dessutom var japanska sjömän särskilt känsliga för skörbjugg under driftolyckor i Stilla havet. Bland de bortkastade har dödligheten så höga som 50 och 78% rapporterats i 1800-talets register (Delanghe et al. 2007). Dessutom finns det i det tidiga moderna Japan (artonhundratalet) en beskrivning av Tsugaru-soldaterna med upp till 72% dödlighet på grund av skörbjugg (Walker 1999; Matsuki 1981). Det är viktigt att påpeka att dessa händelser går tillbaka till en tidsram i vilken den japanska befolkningens diet i allmänhet anses vara näringsmässigt balanserad, stabil och därmed i kvalitet inte sannolikt sämre än nutida europeiska dieter. (Hanley 1991).

Även om scorbutic syndrom bara har betraktats som en ren näringsstörning, kan skillnader i Hp-fenotypfördelning erbjuda en rimlig förklaring till dessa historiska fynd, som dessutom stöds av fast in vitro och in vivo biokemiska bevis (Delanghe et al. 2007). I mänsklig utveckling har Hp 2-allelen sitt ursprung i Sydasien, vilket förklarar de högsta Hp 2 och de lägsta vildtyp Hp 1-allelfrekvenserna (~ 0,25) i den lokala befolkningen (Fig. 1). Den mänskliga arten befinner sig för närvarande i ett tillstånd av övergående genjämvikt, i vilken den mutanta Hp2-allelen i allmänhet har gynnats under evolutionen. Bland västeuropeiska populationer är Hp 1- och Hp 2-allelfrekvenserna ~ 0,40 respektive 0,60 (Langlois och Delanghe 1996). Det finns dock vissa regioner där populationer kan hittas med höga Hp 1-allelfrekvenser (Tabell 1), t.ex. de inhemska befolkningarna i Latinamerika (Hp 1-allelfrekvens: 0,58–0,78). Amerindpopulationer som visar mycket höga Hp 1-allelfrekvenser visade sig förvånansvärt kunna korsa havet på enkla flottar utan avancerad kunskap eller teknik för skeppsbyggnad (Heyerdahl 1995). Fördelen med Hp 1–1 som en genetisk faktor som gynnar överlevnad i långdistansresor illustreras av Hp-fenotypfördelningen bland de inhemska befolkningarna på avlägsna öar. Påskön är en av de mest avlägsna platserna på jorden. Dess inhemska Rapa Nui-population kännetecknas av den högsta kända Hp 1-allelfrekvensen (0,86) (Delanghe et al. 2007). Utan tvekan har tidiga invandrare från påskön och norra Kanada utsatts för en utmanande uttömning av C-vitamin (skörbjugg) under den långa resan.Dokument från arton- och artonhundratalet indikerar att skörbjugg orsakad av vitamin C-brist inte observerades bland inuiterna i motsats till en allvarlig sjukdom som observerades bland arktiska upptäcktsresande (Fediuk 2000). Madagaskar har en blandad befolkning av afrikanskt och proto-indonesiskt ursprung. Hp 1-allelfrekvensen för öns befolkning är anmärkningsvärt högre än den av de grundande befolkningarna, som vädjar om ett genetiskt urval baserat på Hp-fenotyp under migrationen (Buettner-Janusch et al. 1973). Slutligen, i Awyu-befolkningen i Papua Nya Guinea, som också kännetecknas av en övervägande av Hp 1-allelen, har inga händelser av skörbjugg rapporterats. I detta område är regionerna med den högsta Hp 1-allelfrekvensen (> 0,85) Frederik Hendrik Island (West Irian) och regionen norr om den, vilket är en stor kontrast i Hp allelfrekvenser med ursprungsfolk från norra Australien. När man tittar på de andra genkartorna i Nya Guinea finns det ingen liknande gradient. Hp-polymorfism verkar vara en oberoende genetisk faktor (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Baserat på dessa resultat ger effekten av Hp-polymorfism på C-vitaminmetabolismen en rimlig, men spekulativ förklaring till hur man under människans historia , vissa populationer som kännetecknas av en hög Hp 1-allelfrekvens har kunnat migrera framgångsrikt över långa sträckor och kan överleva på en C-vitamin dålig diet (Delanghe et al. 2007). Detta förslag stöds ytterligare av resultaten från Toronto Nutrigenomics and Health Study. I denna studie visade Cahill och El-Sohemy en gen-diet-interaktion på serumkonorbinsyrakoncentrationen. Till skillnad från bärare av Hp 1-allelen med en större antioxidantkapacitet hade Hp 2–2 patienter en ökad risk för brist om de inte uppfyllde RDA för C-vitamin (Cahill och El-Sohemy 2010). Hp verkar för att förhindra de oxidativa och toxiska effekterna av det järninnehållande hem i Hb (Na et al. 2005). Askorbinsyrans stabilitet i kroppsvätskor är lägre hos Hp 2–2 individer (Cahill och El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh och Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Hp 2–2 försökspersoner är mindre effektiva för att avlägsna fritt Hb från plasma, vilket kan gynna en järnförmedlad C-vitaminutarmning (Langlois et al. 1997; Delanghe och Langlois 2002). Dessutom begränsas Hp 2-2-polymerers förmåga att siktas in i det extravaskulära avdelningen av deras höga molekylvikt. Delar av Hb-härledt järn avlägsnas och ackumuleras i inerta, dåligt tillgängliga järnförvaringsutrymmen (Delanghe et al. 2007). Komplex av Hb och multimer Hp 2-2 uppvisar en högre affinitet för Hb-rensningsreceptorn CD163, som står för en väsentlig överföring av järn till makrofager, än komplex av Hb och Hp 1–1-fenotypen gör (Kristiansen et al. 2001) . Järnbelastning av makrofager resulterar i järndriven oxidativ stress, vilket återspeglas av lägre C-vitamin C-koncentrationer hos Hp 2–2 patienter (Delanghe och Langlois 2002). Ingen skillnad i njurtröskel och urinutsöndring av askorbinsyra observerades mellan Hp-fenotyper (Langlois et al. 1997).

Enligt riktlinjerna från Food and Nutrition Board är RDA för C-vitamin, vilket är den mängd som anses bibehålla normal näring i den allmänna befolkningen, 90 mg / dag för män och 75 mg / dag för kvinnor. Dessa uppgifter har härrörts från en befolkning, huvudsakligen bestående av européer och afroamerikaner. För rökare måste den dagliga mängden C-vitamin ökas med 35 mg / dag (Food et al. 2000). Baserat på resultaten som nämnts tidigare bör dock Hp-polymorfismens inflytande på C-vitaminbehovet beaktas. Forskning lär sig att kosten för inuiterna i Hudson Bay (en region med en övervägande av Hp 1-allelen) huvudsakligen bestod av djurkällor, i allmänhet uppfattas som dåliga källor till vitamin C. Det antas att inuiterna kunde få en lägsta nivå av vitamin C (10 mg / dag) från en diet av frysta / råa, fermenterade och torkade djurfoder, som krävs för att förhindra skörbjugg (Fediuk 2000). Eftersom askorbinsyrans stabilitet är lägre hos Hp 2–2 individer är det dagliga intaget av detta näringsämne högre jämfört med de andra Hp-fenotyperna (Cahill och El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe och Langlois 2002). Bättre skräddarsydda RDA-riktlinjer för askorbinsyra med hänsyn till den etniska bakgrunden kan därför bidra till en bättre hälsopolitik för näring.