PMC (Čeština)

Kvůli nedostatku L-gulonolakton oxidázy je člověk jedním z mála druhů, které nejsou schopné syntetizovat chemicky nestabilní kyselinu askorbovou (vitamin C ) (Chatterjee et al. 1961). Tato mutační ztráta, k níž pravděpodobně došlo u vzdáleného předka primátů člověka (Gluecksohn-Waelsch 1963), způsobuje závislost na zdrojích vitaminu C ve stravě, ale lze ji také považovat za výhodu, protože syntéza kyseliny askorbové vyžaduje mnoho nákladných zásob glukózy . Lidské tělo ztrácí v průměru přibližně 3% svého obsahu vitaminu C denně, což je procentuální denní ztráta odpovídající procesu eliminace vitaminu C prvního řádu za předpokladu, že nedojde k jeho příjmu. To výrazně omezuje dobu bez nemoci a dobu přežití, když jsou jedinci na stravě chudé na vitamin C, protože tato živina je antioxidantem první linie působícím jako lapač volných radikálů. Poločas rozpadu kyseliny askorbové je přibližně 16 dní (Yung et al. 1978). U subjektů bez příjmu vitaminu C není kyselina askorbová v krvi po 35–40 dnech detekována (Willet 1998). V roce 1939 zahájil chirurg z Harvardu záměrně dietu bez obsahu C a přestože jeho hladina vitamínů v krvi rychle poklesla, teprve po 12 týdnech začal pociťovat únavu (Crandon et al. 1940). Ve větším britském procesu během druhé světové války trvalo 17–20 týdnů, než se u 120 dobrovolníků objevily známky (bez uvedení autorů v roce 1948). V pozdějším pokusu se 4 americkými vězni s použitím čištěné tekuté stravy se kožní změny objevily po 8–13 týdnech a změny dásní za 5–27 týdnů (Hodges et al. 1969). Klinické příznaky způsobené nedostatkem vitaminu C se tedy vyvíjejí velmi pomalu. Kromě protichůdných výsledků terapeutického použití kyseliny askorbové u celé řady nemocí (Cahill a El-Sohemy 2010) byl nedostatek vitaminu C a kurděje vždy hlavním zdravotním problémem. Nestabilita tohoto antiscorbutického faktoru in vivo je způsobena jeho náchylností k oxidaci. Ačkoli kurděje je obecně považována za nutriční problém, pouze ± 17% rozptylu sérové koncentrace vitaminu C lze vysvětlit příjmem vitaminu C, jak je uvedeno ve třetím průzkumu průzkumu zdraví a výživy. Vliv dietního vitaminu C na měření kyseliny askorbové v séru v této studii byl komplikován použitím dotazníků o frekvenci jídla, které špatně uvádějí hladinu vitaminu C (Hampl et al. 2004).

Několik faktorů in vivo souvisejících s Bylo prokázáno, že zánět a oxidační stres ovlivňují biologické variace v koncentraci vitaminu C u lidí. Nedávný výzkum ukázal, že genetické polymorfismy kódující transportní protein vitaminu C (SVCT) 1 (gen SLC23A1) (Cahill a El-Sohemy 2009) a glutathion S-transferázu (GST) (Cahill et al. 2009) mohou ovlivnit koncentrace séra nalačno. kyselina askorbová nezávislá na stravě. Genotypy SVCT1 a SVCT2 modifikují sílu korelace mezi dietním vitaminem C a kyselinou askorbovou v séru (Cahill a El-Sohemy 2009). Enzymy GST mají ochrannou kapacitu proti nedostatku vitaminu C, když je vitamin C ve stravě nedostatečný (Cahill et al. 2009). Dalším důležitým faktorem je protein akutní fáze haptoglobin (Hp), který se vyznačuje genetickým polymorfismem se třemi fenotypy (Hp 1–1, Hp 2–1 a Hp 2–2), který je výsledkem exprese dvou alel (Hp 1 a Hp 2) genu Hp na chromozomu 16q22. Hlavní biologickou funkcí Hp je vazba a recyklace volného hemoglobinu (Hb) v plazmě, aby se zabránilo oxidačnímu poškození vyvolanému hemovým železem po hemolýze (Langlois a Delanghe 1996). Když je vazebná kapacita Hb Hp nasycena, její antioxidační role je převzata hemopexinem (protein vázající hem) a vitamín C.

Fenotypy Hp vykazují důležité strukturální a funkční rozdíly. Hp 1–1 je malý dimerní protein (86 kDa), zatímco Hp 2–1 a Hp 2–2 vykazují polymerní formy (až 900 kDa). Stav železa je ovlivněn polymorfismem Hp, protože Hp 2–2 je méně účinný při odstraňování Hb z oběhu. V důsledku toho vykazují jedinci Hp 2–2 retenci železa v makrofágech a vykazují vyšší koncentrace železa a feritinu v séru a vyšší saturaci transferinu ve srovnání s ostatními fenotypy Hp (Langlois et al. 2000).

Delokalizace železa Dráha, která se selektivně vyskytuje u pacientů s Hp 2–2, má důležité biologické důsledky. Zadržení železa je důležitým příkladem nutriční imunity při obraně proti infekčním chorobám (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp působí jako přírodní bakteriostatik tím, že brání využití Hb patogenními bakteriemi, které pro svůj růst vyžadují železo. Prostředí omezující železo v tělních tekutinách vytvořené vazbou Hp – Hb je součástí nespecifické obrany proti bakteriální invazi. Polymorfismus HP hraje roli v řadě bakteriálních a virových infekcí (Kasvosve et al. 2010).V rané historii lidstva proběhla úspěšná mutace, která se ukázala jako prospěšná z hlediska zachování železa, i když měla zásadní vliv na stabilitu vitaminu C in vivo (Kamel a Umar 1975).

V dnešní době je kurděj stále klasifikována jako porucha výživy nebo avitaminóza místo genetické choroby. U lidí není stav vitaminu C určen pouze dietou, ale také prostředím, životním stylem, biologickými a patologickými podmínkami (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al. 2006). V tomto článku se zaměříme na souvislost mezi stavem vitaminu C a polymorfismem HP tím, že probereme tři následující hypotézy:

1. Stabilita Množství vitaminu C závisí na stavu železa a polymorfismu Hp.

2. Úspěch migrace člověka na velké vzdálenosti byl silně určen polymorfismem HP. Z důvodu přirozeného výběru jsou některé populace charakterizované vysokou frekvencí alel Hp 1 mnohem méně náchylné k výskytu kurděje.

3. Hodnoty doporučené dávky vitaminu C v potravě (RDA) mohou být silně Hp závislé na fenotypu.

Kurděje je jednou z genetických metabolických anomálií, které s námi existují již od pravěku, jak ji již hlásili Egypťané (1550 př. n. l.) a Hippokrates (460 BC – 380 BC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). Ve své příručce geografické a historické patologie Hirsch podrobně popsal ohniska kurděje mezi Evropany v letech 1556 až 1873 (expedice Cartiera v šestnáctém století, nizozemská expedice do Nové země (1594–1596), základna americké armády Fort Atkinson v roce 1819, vězení v Perthu v devatenáctém století) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). Nutriční dostupnost kyseliny askorbové je geograficky závislá. Ačkoli relativní ztráty kurdějou byly v Evropě relativně nižší, je zřejmé, že většina popsaných ohnisek kurděje byla v Evropě. V tomto popisu však existuje silné geografické zkreslení. Byla hlášena zvláštní náchylnost východních a jihovýchodních Asiatů k kurděje (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). Lékařská zpráva z osmnáctého století dokumentující ohniska v posádkách čínské armády operujících na severu země zmiňuje míru postižených vojsk ve výši 80 a 90% (Torck 2009). Kromě toho byli japonští námořníci obzvláště náchylní k kurděvům při nehodách v Tichém oceánu. Mezi trosečníky byla v záznamech devatenáctého století hlášena úmrtnost až 50 a 78% (Delanghe et al. 2007). Navíc v raném novověku v Japonsku (devatenácté století) existuje popis vojáků Tsugaru s až 72% úmrtností na kurděje (Walker 1999; Matsuki 1981). Je důležité zdůraznit, že tyto události se datují do časového rámce, v jehož rámci je strava japonské populace obecně považována za nutričně vyváženou, stabilní, a tedy v kvalitě, která pravděpodobně nebude horší než současné evropské stravy (Hanley 1991).

Ačkoli byl skrbutický syndrom považován pouze za čistou poruchu výživy, rozdíly v distribuci fenotypů Hp mohou nabídnout věrohodné vysvětlení těchto historických nálezů, které jsou navíc podporovány pevným in vitro a biochemické důkazy in vivo (Delanghe et al. 2007). V evoluci člověka pocházela alela Hp 2 z jižní Asie, což vysvětluje nejvyšší frekvenci alely Hp 2 a nejnižší alely divokého typu Hp 1 (~ 0,25) v místní populaci (obr. 1). Lidský druh je v současné době ve stavu přechodné genové rovnováhy, ve které byla během evoluce obecně upřednostňována mutovaná alela Hp 2. Mezi západoevropskými populacemi jsou frekvence alel Hp 1 ~ 0,40 a Hp 2 0,60 (Langlois a Delanghe 1996). Existují však oblasti, kde lze nalézt populace s vysokou frekvencí alel Hp 1 (tabulka 1), např. Původní populace Latinské Ameriky (frekvence alely Hp 1: 0,58–0,78). Populace Američanů vykazující velmi vysoké alelové frekvence Hp 1 se překvapivě ukázaly jako schopné překračovat oceán na jednoduchých raftech bez jakýchkoli pokročilých znalostí nebo technologie stavby lodí (Heyerdahl 1995). Výhodu Hp 1–1 jako genetického faktoru upřednostňujícího přežití na dálkových námořních plavbách ilustruje distribuce fenotypu Hp mezi původními populacemi vzdálených ostrovů. Velikonoční ostrov je jedním z nejvzdálenějších míst na Zemi. Jeho původní populace Rapa Nui je charakterizována nejvyšší známou frekvencí alely Hp 1 (0,86) (Delanghe et al. 2007). Prvotní přistěhovalci z Velikonočního ostrova a severní Kanady byli během dlouhé cesty nepochybně vystaveni náročnému vyčerpání vitaminu C (kurděje).Dokumenty z osmnáctého a devatenáctého století naznačují, že u Inuitů nebyl pozorován skorbut způsobený nedostatkem vitaminu C na rozdíl od vážného onemocnění pozorovaného u arktických průzkumníků (Fediuk 2000). Madagaskar má smíšenou populaci afrického a proto-indonéského původu. Četnost alel Hp 1 populace ostrova je pozoruhodně vyšší než u jedné ze základních zakládajících populací, která se při migraci zasazuje o genetickou selekci založenou na fenotypu Hp (Buettner-Janusch et al. 1973). A konečně, v populaci Awyuů v Papui-Nové Guineji, která se také vyznačuje převahou alely Hp 1, nebyly hlášeny žádné případy kurděje. V této oblasti jsou regiony s nejvyšší frekvencí alel Hp 1 (> 0,85) ostrov Frederik Hendrik (West Irian) a region severně od něj, což je velký rozdíl v Hp frekvence alel s domorodci ze severní Austrálie. Při pohledu na ostatní genové mapy Nové Guineje neexistuje podobný gradient. Zdá se, že polymorfismus Hp je nezávislým genetickým faktorem (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Na základě těchto zjištění nabízí účinek polymorfismu HP na metabolismus vitaminu C věrohodné, i když spekulativní vysvětlení, jak v průběhu dějin lidstva , některé populace charakterizované vysokou frekvencí alely Hp 1 byly schopny úspěšně migrovat na dlouhé vzdálenosti a mohou přežít při stravě chudé na vitamín C (Delanghe et al. 2007). Tento návrh je dále podpořen výsledky studie Toronto Nutrigenomics and Health Study. V této studii Cahill a El-Sohemy prokázali interakci gen-dieta na koncentraci kyseliny askorbové v séru. Na rozdíl od nosičů alely Hp 1 s větší antioxidační kapacitou měly subjekty Hp 2–2 zvýšené riziko deficitu, pokud nesplňovaly RDA pro vitamin C (Cahill a El-Sohemy 2010). HP působí tak, že brání oxidačním a toxickým účinkům hemu obsahujícího železo v Hb (Na et al. 2005). Stabilita kyseliny askorbové v tělních tekutinách je nižší u Hp 2–2 jedinců (Cahill a El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh a Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Hp 2–2 subjekty méně účinně odstraňují volný Hb z plazmy, což může upřednostňovat železem zprostředkované vyčerpání vitaminu C (Langlois et al. 1997; Delanghe a Langlois 2002). Kromě toho je schopnost polymerů Hp 2–2 prosít do extravaskulární komory omezena jejich vysokou molekulovou hmotností. Části železa odvozeného od Hb jsou delokalizovány a akumulovány v inertních, špatně přístupných oddílech pro skladování železa (Delanghe et al. 2007). Komplexy Hb a multimerní Hp 2–2 vykazují vyšší afinitu k receptoru vychytávání Hb CD163, který představuje podstatný přenos železa do makrofágů, než komplexy Hb a fenotypu Hp 1–1 (Kristiansen et al. 2001). . Plnění makrofágů železem vede k oxidačnímu stresu vyvolanému železem, což se projevuje nižšími koncentracemi vitaminu C v séru u pacientů s Hp 2–2 (Delanghe a Langlois 2002). Mezi fenotypy Hp nebyl pozorován žádný rozdíl v prahu ledvin a vylučování kyseliny askorbové močí (Langlois et al. 1997).

Podle pokynů Rady pro výživu a výživu činí RDA pro vitamin C, což je množství považované za udržení normální výživy u běžné populace, 90 mg / den pro muže a 75 mg / den pro ženy. Tyto údaje pocházejí z populace, kterou tvoří hlavně Evropané a Afroameričané. U kuřáků musí být denní množství vitaminu C zvýšeno o 35 mg / den (Food et al. 2000). Na základě výše zmíněných zjištění by však měl být vzat v úvahu vliv polymorfismu Hp na potřebu vitaminu C. Výzkum zjistil, že strava Inuitů v Hudsonově zálivu (oblast s převahou alely Hp 1) byla složena převážně ze zvířecích zdrojů, obecně vnímaných jako chudé zdroje vitaminu C. Předpokládá se, že Inuité dokázali získat minimální úroveň vitaminu C (10 mg / den) ve stravě ze zmrazených / syrových, fermentovaných a sušených krmiv pro zvířata potřebná k prevenci kurděje (Fediuk 2000). Protože stabilita kyseliny askorbové je u Hp 2–2 jedinců nižší, požadovaný denní příjem této živiny je vyšší ve srovnání s ostatními fenotypy Hp (Cahill a El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe a Langlois 2002). Lepší pokyny RDA pro kyselinu askorbovou s přihlédnutím k etnickému původu by proto mohly přispět k lepší politice v oblasti výživy.