PMC (Português)

Devido à falta de L-gulonolactona oxidase, o ser humano é uma das poucas espécies incapazes de sintetizar o ácido ascórbico quimicamente instável (vitamina C ) (Chatterjee et al. 1961). Essa perda mutacional, que provavelmente ocorreu em um ancestral primata remoto do homem (Gluecksohn-Waelsch 1963), causa uma dependência de fontes de vitamina C na dieta, mas também pode ser considerada uma vantagem, pois a síntese de ácido ascórbico requer muitas reservas de glicose caras . Em média, o corpo humano perde cerca de 3% de seu conteúdo de vitamina C por dia, que é a perda diária percentual correspondente ao processo de eliminação de primeira ordem da vitamina C, supondo que não haja ingestão. Isso limita severamente o tempo livre de doença e de sobrevivência quando os indivíduos estão em uma dieta pobre em vitamina C, porque esse nutriente é um antioxidante de primeira linha que atua como um eliminador de radicais livres. A meia-vida do ácido ascórbico é de aproximadamente 16 dias (Yung et al. 1978). Em indivíduos sem ingestão de vitamina C, o ácido ascórbico não é mais detectado no sangue após 35–40 dias (Willet 1998). Em 1939, um cirurgião de Harvard deliberadamente passou a uma dieta livre de C e, embora seu nível de vitamina no sangue caísse rapidamente, foi somente após 12 semanas que ele começou a sentir fadiga (Crandon et al. 1940). Em um grande ensaio britânico durante a Segunda Guerra Mundial, demorou de 17 a 20 semanas para que quaisquer sinais aparecessem entre 120 voluntários (nenhum autor listado em 1948). Em um julgamento posterior com 4 prisioneiros americanos, usando uma dieta líquida purificada, alterações na pele apareceram após 8–13 semanas e mudanças nas gengivas em 5–27 semanas (Hodges et al. 1969). Portanto, os sintomas clínicos decorrentes da deficiência de vitamina C se desenvolvem muito lentamente. Ao lado dos resultados conflitantes do uso terapêutico do ácido ascórbico em uma ampla gama de doenças (Cahill e El-Sohemy 2010), a deficiência de vitamina C e o escorbuto sempre foram um grande problema de saúde. A instabilidade in vivo desse fator antiescorbútico se deve à sua tendência à oxidação. Embora o escorbuto seja geralmente considerado um problema nutricional, apenas ± 17% da variação da concentração sérica de vitamina C pode ser explicada pela ingestão de vitamina C, conforme apresentado no Terceiro National Health and Nutrition Examination Survey. A influência da vitamina C dietética nas medições de ácido ascórbico sérico neste estudo foi complicada pelo uso de questionários de frequência alimentar que relatam mal os níveis de vitamina C (Hampl et al. 2004).

Vários fatores in vivo relacionados a Foi demonstrado que a inflamação e o estresse oxidativo influenciam a variação biológica na concentração de vitamina C em humanos. Pesquisas recentes mostraram que polimorfismos genéticos que codificam a proteína transportadora de vitamina C (SVCT) 1 (gene SLC23A1) (Cahill e El-Sohemy 2009) e glutationa S-transferase (GST) (Cahill et al. 2009) podem afetar as concentrações de soro em jejum ácido ascórbico independente da dieta. Os genótipos SVCT1 e SVCT2 modificam a força da correlação entre a vitamina C da dieta e o ácido ascórbico sérico (Cahill e El-Sohemy 2009). As enzimas GST têm capacidade protetora contra a deficiência de vitamina C quando a vitamina C na dieta é insuficiente (Cahill et al. 2009). Outro fator importante, a proteína de fase aguda haptoglobina (Hp) é caracterizada por um polimorfismo genético com três fenótipos (Hp 1-1, Hp 2-1 e Hp 2-2), que resulta da expressão de dois alelos (Hp 1 e Hp 2) do gene Hp no cromossomo 16q22. A principal função biológica do Hp é a ligação e a reciclagem da hemoglobina livre (Hb) no plasma para prevenir o dano oxidativo induzido pelo ferro heme após a hemólise (Langlois e Delanghe 1996). Quando a capacidade de ligação de Hb do Hp está saturada, seu papel antioxidante é assumido pela hemopexina (proteína de ligação ao heme) e pela vitamina C. Os fenótipos de Hp apresentam diferenças estruturais e funcionais importantes. Hp 1–1 é uma pequena proteína dimérica (86 kDa), enquanto Hp 2–1 e Hp 2–2 mostram formas poliméricas (até 900 kDa). O estado do ferro é afetado pelo polimorfismo do Hp, pois o Hp 2–2 é menos eficiente na eliminação da Hb da circulação. Como consequência, os indivíduos com Hp 2-2 mostram retenção de ferro em macrófagos e apresentam concentrações mais elevadas de ferro e ferritina séricos e aumento da saturação de transferrina em comparação com os outros fenótipos de Hp (Langlois et al. 2000). via, que ocorre seletivamente em indivíduos com Hp 2–2, tem consequências biológicas importantes. A retenção de ferro é um exemplo importante de imunidade nutricional na defesa contra doenças infecciosas (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). O Hp atua como um bacteriostático natural, impedindo a utilização de Hb por bactérias patogênicas que requerem ferro para seu crescimento. O ambiente restritivo de ferro nos fluidos corporais estabelecido pela ligação Hp-Hb é parte da defesa não específica contra a invasão bacteriana. O polimorfismo Hp desempenha um papel em uma série de infecções bacterianas e virais (Kasvosve et al. 2010).No início da história da humanidade, ocorreu uma mutação bem-sucedida, que provou ser benéfica em termos de conservação de ferro, embora tenha um grande impacto na estabilidade da vitamina C in vivo (Kamel e Umar 1975).

Hoje em dia, o escorbuto ainda é classificado como um distúrbio nutricional ou avitaminose, em vez de uma doença genética. Em humanos, o status da vitamina C não é determinado apenas pela dieta, mas também pelo ambiente, estilo de vida, condições biológicas e patológicas (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al. 2006). Neste artigo, vamos nos concentrar na ligação entre o status da vitamina C e o polimorfismo Hp, discutindo as três hipóteses a seguir:

1. A estabilidade da vitamina C depende do status do ferro e do polimorfismo Hp.

2. O sucesso da migração humana de longo alcance foi fortemente determinado pelo polimorfismo Hp. Devido à seleção natural, algumas populações caracterizadas por altas frequências de alelos Hp 1 são muito menos propensas ao escorbuto.

3. Os valores de ingestão alimentar recomendada (RDA) de vitamina C podem ser fortemente Hp dependente do fenótipo.

O escorbuto é uma das anomalias metabólicas genéticas que nos acompanha desde a pré-história, como já foi relatado pelos egípcios (1550 aC) e Hipócrates (460 BC – 380 AC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). Em seu Manual de patologia geográfica e histórica, Hirsch descreveu em detalhes os surtos de escorbuto entre os europeus entre 1556 e 1873 (a expedição de Cartier no século XVI, a expedição holandesa a Novaya Zemlya (1594–1596), o posto avançado do Exército dos EUA Fort Atkinson em 1819, prisão de Perth no século XIX) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). A disponibilidade nutricional do ácido ascórbico é geograficamente dependente. Embora as perdas relativas por escorbuto tenham sido relativamente menores na Europa, está claro que a maioria dos surtos de escorbuto descritos ocorreram na Europa. No entanto, há um forte viés geográfico nesta descrição. Foi relatada uma suscetibilidade particular dos asiáticos do leste e sudeste ao escorbuto (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). Um relatório médico do século XVIII documentando surtos em guarnições do exército chinês operando no norte do país menciona taxas de tropas afetadas que chegam a 80 e 90% (Torck 2009). Além disso, os marinheiros japoneses eram particularmente suscetíveis ao escorbuto durante acidentes à deriva no Pacífico. Entre náufragos, taxas de mortalidade tão altas quanto 50 e 78% foram relatadas em registros do século XIX (Delanghe et al. 2007). Além disso, no início do Japão moderno (século XIX), há uma descrição dos soldados Tsugaru com mortalidade de até 72% por escorbuto (Walker 1999; Matsuki 1981). É importante ressaltar que essas ocorrências remontam a uma época em que a dieta da população japonesa é geralmente considerada nutricionalmente equilibrada, estável e, portanto, em qualidade provavelmente não inferior às dietas europeias contemporâneas. (Hanley 1991).

Embora a síndrome escorbútica tenha sido considerada meramente como um distúrbio nutricional puro, as diferenças na distribuição do fenótipo Hp podem oferecer uma explicação plausível para esses achados históricos, que são, além disso, suportados por sólidos in vitro evidências bioquímicas in vivo (Delanghe et al. 2007). Na evolução humana, o alelo Hp 2 se originou no Sul da Ásia, o que explica as frequências mais altas de Hp 2 e mais baixas de alelo Hp 1 selvagem (~ 0,25) na população local (Fig. 1). A espécie humana está atualmente em um estado de equilíbrio genético transitório, no qual o alelo Hp 2 mutante foi geralmente favorecido durante a evolução. Entre as populações da Europa Ocidental, as frequências dos alelos Hp 1 e Hp 2 são ~ 0,40 e 0,60, respectivamente (Langlois e Delanghe 1996). No entanto, existem algumas regiões onde as populações podem ser encontradas apresentando altas frequências do alelo Hp 1 (Tabela 1), por exemplo, as populações indígenas da América Latina (frequência do alelo Hp 1: 0,58-0,78). Populações ameríndias exibindo frequências de alelos Hp 1 muito altas provaram ser capazes de cruzar o oceano em simples jangadas sem nenhum conhecimento ou tecnologia avançada de construção naval (Heyerdahl 1995). A vantagem do Hp 1-1 como um fator genético que favorece a sobrevivência em viagens marítimas de longa distância é ilustrada pela distribuição do fenótipo do Hp entre as populações indígenas de ilhas remotas. A Ilha de Páscoa é um dos lugares mais remotos do planeta. Sua população indígena Rapa Nui é caracterizada pela maior frequência do alelo Hp 1 (0,86) conhecida (Delanghe et al. 2007). Sem dúvida, os primeiros imigrantes da Ilha de Páscoa e do norte do Canadá foram sujeitos a uma desafiadora depleção de vitamina C (escorbuto) durante a longa viagem.Documentos dos séculos XVIII e XIX indicam que o escorbuto causado pela deficiência de vitamina C não foi observado entre os Inuit, em contraste com uma doença grave observada entre os exploradores do Ártico (Fediuk 2000). Madagascar tem uma população mista de origem africana e proto-indonésia. A frequência do alelo Hp 1 da população da ilha é notavelmente maior do que a das populações fundadoras constituintes, que está implorando por uma seleção genética baseada no fenótipo Hp durante a migração (Buettner-Janusch et al. 1973). Finalmente, na população Awyu de Papua-Nova Guiné, que também é caracterizada por uma predominância do alelo Hp 1, nenhum evento de escorbuto foi relatado. Nesta área, as regiões com a maior frequência de alelo Hp 1 (> 0,85) são Frederik Hendrik Island (West Irian) e a região ao norte dela, que é um grande contraste em Hp frequências de alelos com os aborígenes do norte da Austrália. Olhando para os outros mapas genéticos da Nova Guiné, não há gradiente semelhante. O polimorfismo de Hp parece ser um fator genético independente (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Com base nessas descobertas, o efeito do polimorfismo Hp sobre o metabolismo da vitamina C oferece uma explicação plausível, embora especulativa, de como durante o curso da história humana , algumas populações caracterizadas por uma alta frequência do alelo Hp 1 foram capazes de migrar com sucesso por longas distâncias e podem sobreviver com uma dieta pobre em vitamina C (Delanghe et al. 2007). Esta sugestão é ainda confirmada pelos resultados do Toronto Nutrigenomics and Health Study. Neste estudo, Cahill e El-Sohemy mostraram uma interação gene-dieta na concentração sérica de ácido ascórbico. Em contraste com os portadores do alelo Hp 1 com maior capacidade antioxidante, os indivíduos com Hp 2–2 tinham um risco aumentado de deficiência se não atendessem à RDA para vitamina C (Cahill e El-Sohemy 2010). O Hp atua prevenindo os efeitos oxidativos e tóxicos do heme que contém ferro na Hb (Na et al. 2005). A estabilidade do ácido ascórbico nos fluidos corporais é menor em indivíduos com Hp 2–2 (Cahill e El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh e Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Indivíduos com Hp 2–2 são menos eficientes na remoção de Hb livre do plasma, o que pode favorecer uma depleção de vitamina C mediada por ferro (Langlois et al. 1997; Delanghe e Langlois 2002). Além disso, a capacidade dos polímeros Hp 2–2 de penetrar no compartimento extravascular é limitada por sua alta massa molecular. Partes do ferro derivado da Hb são deslocalizadas e acumuladas em compartimentos de armazenamento de ferro inertes e pouco acessíveis (Delanghe et al. 2007). Os complexos de Hb e Hp 2-2 multimérico exibem uma afinidade mais alta para o receptor sequestrador de Hb CD163, que é responsável por uma transferência substancial de ferro para os macrófagos, do que os complexos de Hb e o fenótipo Hp 1-1 (Kristiansen et al. 2001) . A carga de ferro dos macrófagos resulta em estresse oxidativo causado pelo ferro, que é refletido por concentrações mais baixas de vitamina C no soro em indivíduos com Hp 2-2 (Delanghe e Langlois 2002). Nenhuma diferença no limiar renal e excreção urinária de ácido ascórbico é observada entre os fenótipos de Hp (Langlois et al. 1997).

De acordo com as diretrizes do Food and Nutrition Board, a RDA de vitamina C, que é a quantidade considerada para manter a nutrição normal na população em geral, é de 90 mg / dia para homens e 75 mg / dia para mulheres. Esses dados foram derivados de uma população composta principalmente por europeus e afro-americanos. Para fumantes, a quantidade diária de vitamina C deve ser aumentada em 35 mg / dia (Food et al. 2000). No entanto, com base nas descobertas mencionadas anteriormente, a influência do polimorfismo Hp na necessidade de vitamina C deve ser levada em consideração. A pesquisa descobre que a dieta dos Inuit na Baía de Hudson (uma região com predominância do alelo Hp 1) era composta principalmente de fontes animais, geralmente percebidas como fontes pobres de vitamina C. Supõe-se que os Inuit foram capazes de obter um nível mínimo de vitamina C (10 mg / dia) de uma dieta de comida animal congelada / crua, fermentada e seca, necessária para prevenir o escorbuto (Fediuk 2000). Como a estabilidade do ácido ascórbico é menor em indivíduos com Hp 2–2, a ingestão diária necessária desse nutriente é maior em comparação com os outros fenótipos de Hp (Cahill e El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe e Langlois 2002). Diretrizes RDA mais adaptadas para o ácido ascórbico, levando em consideração a origem étnica, poderiam, portanto, contribuir para uma melhor política de saúde nutricional.