DYSKUSJA

W tej stosunkowo homogenetycznej populacji osób mieszkających w społeczności w wieku ⩾75 lat znaleźliśmy: ( 1) allel ε2 zapewnia ochronę przed chorobą Alzheimera młodszym starszym ludziom (< 85 lat); oraz (2) siła związku między allelem APOE ε4 a ryzykiem choroby Alzheimera jest silniejsza u mężczyzn niż u kobiet. Wydaje się mało prawdopodobne, aby potencjalne zakłócające uprzedzenia lub wybiórcze przeżycia mogły wyjaśnić obserwowaną różnicę wieku i płci w specyficznym wpływie genotypu APOE na chorobę.

Liczne badania wykazały, że ryzyko choroby Alzheimera specyficzne dla allelu APOE ε4 wzrasta wraz z wiekiem do około 70 lat, a następnie spada.5,13-15 Nie byliśmy w stanie ocenić zmienności wieku związku allelu ε4 z chorobą Alzheimera przed 75 rokiem życia, ale nasze dane wykazały, że wpływ allelu ε4 na ryzyko choroby Alzheimera może nie różnić się w zależności od wieku powyżej 75 lat. Pojęcie to jest zgodne z poprzednim badaniem populacyjnym10, w którym ryzyko choroby Alzheimera związane z ε4 wydawało się nie wykazywać wyraźnej zmienności wraz z wiekiem po 75 latach. Kilka badań populacyjnych wykazało silniejszy specyficzny dla kobiet wpływ allelu ε4 na chorobę Alzheimera lub na rozwój osłabienia funkcji poznawczych28-30. To odkrycie było postrzegane jako częściowe potwierdzenie większej częstości występowania choroby Alzheimera u kobiet niż u kobiet mężczyźni.29,30 Z kolei niedawne badanie populacyjne z Europy Północnej wykazało silniejszy związek między allelem APOE ε4 a chorobą Alzheimera u mężczyzn niż u kobiet.16,17 Zgodnie z najnowszymi badaniami odkryliśmy interakcję między APOE ε4 i płeć na wystąpienie choroby Alzheimera, w której allel ε4 stwarzał większe ryzyko rozwoju choroby Alzheimera u mężczyzn niż u kobiet. Ponieważ w naszej populacji nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania alleli ε4 w zależności od płci, znaczące populacyjne ryzyko choroby Alzheimera, które wynikało z posiadania allelu ε4 u mężczyzn (33,3%) w porównaniu z kobietami (10,5%), wynika przede wszystkim z silniejszy związek między allelem APOE ε4 a chorobą Alzheimera u mężczyzn.

Jak dotąd w niewielu populacyjnych badaniach prospektywnych oceniano wpływ allelu ε4 na dawkę genu na ryzyko choroby Alzheimera, częściowo z powodu ograniczonej liczby Osoby homozygotyczne APOE ε4 w populacji ogólnej. W analizie zagnieżdżonej kliniczno-kontrolnej badania Rotterdam 10 współczynniki ryzyka choroby Alzheimera wynosiły 1,8 dla genotypu ε3 / ε4 i 6,2 dla homozygotycznego allelu ε4 w porównaniu z genotypem ε3 / ε3, podczas gdy w badaniu serca w Kopenhadze odpowiadający liczby wynosiły 3,3 i 10,1,8. Nasze badanie wykazało wyraźną zależność dawka-odpowiedź między liczbą alleli ε4 a ryzykiem choroby Alzheimera, ale siła związku między dawkami była mniejsza niż wcześniej opisywana. Różnice w cechach badanej populacji, a także w uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających mogą w dużym stopniu wyjaśniać te rozbieżności. Na przykład nasza populacja badana była znacznie starsza i w naszej analizie uwzględniono więcej zmiennych towarzyszących. Ponadto w niektórych badaniach oszacowano ryzyko choroby Alzheimera związane z allelem ε4, używając allelu innego niż ε4 jako kategorii odniesienia. 31,32 Aby porównać z tymi badaniami, oszacowaliśmy również wpływ ryzyka allelu ε4 w porównaniu z allelem bez ε4. w dodatkowej analizie, ale generalnie może to prowadzić do przeszacowania roli ryzyka allelu ze względu na potencjalny ochronny wpływ allelu ε2 na rozwój choroby Alzheimera.

Metaanaliza sugeruje że genotyp ε2 / ε3 (prawdopodobnie genotyp ε2 / ε2) może zapewniać ochronę przed chorobą Alzheimera, ale nie zmieniał się wraz z wiekiem.5 Ostatnio związek między allelem ε2 a zmniejszonym ryzykiem choroby Alzheimera opisano w kilku badania populacyjne.9-12 Nieistotny ochronny efekt allelu ε2 wydawał się podobny we wszystkich warstwach wiekowych w kohorcie Rotterdam w wieku 55 lat i starszych.10 W badaniu MRC funkcji poznawczych i starzenia się 11 osób posiadających ε2 all ele miały mniejsze ryzyko demencji, ale zmniejszone ryzyko nie było znaczące ze względu na małą liczbę. Analiza specyficzna dla płci w tym badaniu nie wykazała żadnej różnicy w efekcie alleli między mężczyznami i kobietami. Badanie kohortowe starszych duchownych katolickich w Stanach Zjednoczonych wykazało, że allel APOE ε2 może chronić przed epizodycznym spadkiem pamięci, charakterystyczną cechą choroby Alzheimera.12 Ochrona allelu ε2 w chorobie Alzheimera była mniej oczywista, głównie z powodu ograniczonej mocy statystycznej. . Z drugiej strony, dwa badania populacyjne nie wykazały żadnej ochrony allelu ε2 przed chorobą Alzheimera.6,8 Jednym z ważnych ustaleń naszego badania było to, że korzyść allelu ε2, głównie genotypu ε2 / ε3, w chorobie Alzheimera była zależna od wieku – to znaczy widoczna ochrona istniała głównie u osób w wieku 75–84 lat. Chociaż dalsza analiza wykazała, że ochrona allelu ε2 przed chorobą Alzheimera była obecna tylko wśród kobiet, nie byliśmy w stanie określić, czy istnieje rzeczywista różnica płci w działaniu allelu ε2 w tej grupie wiekowej, ponieważ w naszej kohorcie badawczej było zbyt mało mężczyzn. nosiciele allelu i przedziały ufności w dużej mierze zachodziły na siebie. Dalsze wyjaśnienie różnic płciowych i wieku we wpływie allelu ε2 na chorobę Alzheimera może być pomocne w zrozumieniu wcześniejszych niespójnych ustaleń. Na przykład, opisywany w niektórych badaniach efekt specyficzny dla allelu ε2 w chorobie Alzheimera może nie być określony na podstawie wieku i płci.

Badania neuropatologiczne powiązały ryzyko i korzyści wynikające z różnych genotypów APOE z gęstością β- białko amyloidu i sploty neurofibrylarne w mózgu, 33,34, które są charakterystycznymi cechami zmian chorobowych Alzheimera. Jakie są możliwe wyjaśnienia dotyczące wieku i płci specyficznego wpływu genotypu APOE na chorobę? Po pierwsze, w naszej kohorcie więcej mężczyzn cierpiało na chorobę naczyniową (24,7% w porównaniu z 19,2%, p = 0,07), podczas gdy więcej kobiet było leczonych lekami hipotensyjnymi (46,7% w porównaniu z 35,2%, p < 0,01). Może to częściowo wyjaśniać różnicę płci w powiązaniu allelu ε4 z chorobą Alzheimera, ponieważ wcześniejsze badania2,35,36 wykazały, że zaburzenia naczyniowe mogą przyspieszać proces demencji, podczas gdy stosowanie leków hipotensyjnych może zmniejszać ryzyko wpływu allelu ε4 na chorobę. Po drugie, różnice wieku i płci w ryzyku specyficznym ε4 mogą odzwierciedlać różne nasilenie zmian chorobowych Alzheimera w mózgu, ponieważ badanie neuropatologiczne wykazało, że allel ε4 był powiązany z blaszkami starczymi we wszystkich grupach wiekowych u mężczyzn, podczas gdy u kobiet taki związek występowały tylko u osób poniżej 80. roku życia.37 Po trzecie, wcześniejsze badania wykazały zróżnicowany płciowo wpływ genotypu APOE na metabolizm lipidów w osoczu i zaburzenia miażdżycowe.38,39 W badaniu Framingham, na przykład po zbadaniu głównych potencjalnych czynników zakłócających, opętanie allelu ε4 (w porównaniu z ε3 / ε3) wiązało się z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych tylko u mężczyzn. Ponieważ cholesterol w surowicy i miażdżyca tętnic mogą działać bezpośrednio lub w połączeniu z APOE ε4, zwiększając ryzyko choroby Alzheimera, 2,40 może przyczyniać się do różnicy płci w powiązaniu allelu ε4 z chorobą Alzheimera. Związek między allelem ε2 a chorobą Alzheimera w zależności od wieku i płci musi zostać zweryfikowany przed przedstawieniem jakichkolwiek wyjaśnień.

Potencjalnym ograniczeniem tego badania jest brak informacji o genotypach APOE w przypadku prawie jednej trzeciej początkowych kwalifikujący się pacjenci wolni od demencji. Jednak analiza rezygnacji sugerowała, że może to nie zaszkodzić w poważnym stopniu reprezentatywności naszej populacji, a analiza wrażliwości nie wykazała żadnego dowodu na potencjalny wpływ brakujących wartości na oszacowanie związku genotypu APOE z demencją35. Ponadto brak neuroobrazowania i sekcji zwłok zweryfikowane informacje dotyczące diagnozy choroby Alzheimera mogą prowadzić do błędnej klasyfikacji, ale może to jedynie osłabić związek między genotypami APOE a ryzykiem tej choroby. Ponadto badana populacja składała się z osób w wieku minimum 75 lat w momencie wjazdu. Dlatego uogólnianie tych ustaleń na młodszych ludziach może nie być uzasadnione. Wreszcie, testy wielu hipotez w ramach jednego zbioru danych mogą prowadzić do wyższego wskaźnika błędu typu I (czyli wnioskowania fałszywie dodatniego), co podkreśla potrzebę dalszego potwierdzenia naszych ustaleń.

Podsumowując, allel APOE ε4 ma wpływ dawki genu na ryzyko choroby Alzheimera, podczas gdy allel ε2 zapewnia ochronę przed chorobą. Specyficzne dla genotypu APOE ryzyko choroby Alzheimera różni się w zależności od wieku i płci. Wyniki te, jeśli zostaną powtórzone, mogą mieć istotne wskazania dla porady genetycznej (na przykład wiek i płeć powinny zostać określone w celu oszacowania ryzyka związanego z genotypem APOE), a także dla etiologii choroby Alzheimera.