DISCUSSION
In deze relatief homogenetische populatie van thuiswonende mensen van ⩾75 jaar vonden we: ( 1) het ε2-allel biedt bescherming tegen de ziekte van Alzheimer bij jongere ouderen (< 85 jaar); en (2) de sterkte van de associatie tussen het APOE ε4-allel en het risico op de ziekte van Alzheimer is sterker bij mannen dan bij vrouwen. Het lijkt onwaarschijnlijk dat de mogelijke verstorende vooroordelen of selectieve overlevingen het waargenomen leeftijds- en geslachtsverschil in de APOE-genotype-specifieke effecten op de ziekte zouden kunnen verklaren.
Talrijke studies hebben gemeld dat het APOE ε4-allelspecifieke risico voor de ziekte van Alzheimer neemt toe met de leeftijd tot ongeveer 70 en neemt daarna af.5,13-15 We waren niet in staat om de leeftijdsvariatie van de ε4 allel-Alzheimer-associatie vóór 75 jaar te evalueren, maar onze gegevens toonden aan dat het risico-effect van het ε4-allel op de ziekte van Alzheimer kan niet variëren naar leeftijd na 75 jaar. Dit idee komt overeen met een eerdere populatieonderzoek 10 waarin het ε4-gerelateerde risico op de ziekte van Alzheimer na 75 jaar geen uitgesproken variatie leek te hebben met de leeftijd. Enkele populatieonderzoeken hebben een sterkere vrouwelijke specifieke impact van het ε4-allel op de ziekte van Alzheimer of op de ontwikkeling van cognitieve achteruitgang aangetoond.28-30 Deze bevinding wordt gezien als een gedeeltelijke ondersteuning voor de hogere incidentie van de ziekte van Alzheimer bij vrouwen dan bij vrouwen. mannen.29,30 Daarentegen wees de recente populatie-gebaseerde studie uit Noord-Europa op een sterkere associatie tussen het APOE ε4-allel en de ziekte van Alzheimer bij mannen dan bij vrouwen.16,17 In overeenstemming met deze recente studie vonden we een interactie tussen APOE ε4 en seks over het voorkomen van de ziekte van Alzheimer, waarbij het ε4-allel een hoger risico op de ziekte van Alzheimer bij mannen vertoonde dan bij vrouwen. Aangezien er geen geslachtsverschil in de frequentie van het ε4-allel werd gezien in onze populatie, is het aanzienlijke aan de populatie toe te schrijven risico op de ziekte van Alzheimer, dat het gevolg was van het bezit van het ε4-allel bij mannen (33,3%) in vergelijking met vrouwen (10,5%), voornamelijk te wijten aan een sterkere associatie tussen APOE ε4-allel en de ziekte van Alzheimer bij mannen.
Er zijn tot dusver weinig populatie-gebaseerde prospectieve studies die het gendosiseffect van het ε4-allel op het risico op de ziekte van Alzheimer hebben beoordeeld, deels vanwege een beperkt aantal APOE ε4 homozygote mensen in de algemene bevolking. In de geneste case-control analyse van de Rotterdamse studie 10 waren de risicoverhoudingen van de ziekte van Alzheimer 1,8 voor het ε3 / ε4-genotype en 6,2 voor het homozygote ε4-allel vergeleken met het ε3 / ε3-genotype, terwijl in de hartstudie van Kopenhagen het overeenkomstige cijfers waren 3.3 en 10.1.8. Onze studie toonde een duidelijke dosis-responsrelatie aan tussen het aantal ε4 allelen en het risico op de ziekte van Alzheimer, maar de sterkte van de dosisassociatie was minder sterker dan eerder werd gerapporteerd. Verschillen in kenmerken van de onderzoekspopulatie en in de overweging van mogelijke confounders kunnen deze discrepanties grotendeels verklaren. Onze studiepopulatie was bijvoorbeeld veel ouder en er werd rekening gehouden met meer covariaten in onze analyse. Bovendien hebben sommige studies het ε4-allelgerelateerde risico op de ziekte van Alzheimer geschat door het niet-ε4-allel als referentcategorie te gebruiken.31,32 Ter vergelijking met deze studies hebben we ook het risico-effect van het ε4-allel versus niet-ε4-allel geschat. in de aanvullende analyse, maar dit kan over het algemeen leiden tot een overschatting van de risicorol van het allel vanwege het potentiële beschermende effect van het ε2-allel op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.
Een meta-analyseonderzoek suggereerde dat het ε2 / ε3-genotype (waarschijnlijk het ε2 / ε2-genotype) bescherming zou kunnen bieden tegen de ziekte van Alzheimer, maar het varieerde niet met de leeftijd.5 Onlangs is de associatie tussen het ε2-allel en een verminderd risico op de ziekte van Alzheimer gemeld bij enkele populatieonderzoeken.9-12 Het niet-significant beschermende effect van het ε2-allel leek vergelijkbaar tussen de leeftijdsgroepen in het Rotterdamse cohort van 55 jaar en ouder.10 In het MRC-onderzoek naar cognitieve functie en veroudering hadden 11 proefpersonen het ε2 allel ele bleken een lager risico op dementie te hebben, maar het verminderde risico was niet significant vanwege de kleine aantallen. Geslachtsspecifieke analyse in deze studie liet geen verschil zien in het alleleffect tussen mannen en vrouwen. De cohortstudie van oudere katholieke geestelijken in de Verenigde Staten toonde aan dat het APOE ε2-allel bescherming kon bieden tegen episodische geheugenafname, een kenmerkend kenmerk van de ziekte van Alzheimer.12 De bescherming van het ε2-allel op de ziekte van Alzheimer was minder duidelijk, grotendeels vanwege de beperkte statistische kracht. . Aan de andere kant toonden twee populatieonderzoeken geen bewijs van enige bescherming van het ε2-allel tegen de ziekte van Alzheimer.6,8 Een van de belangrijke bevindingen in onze studie was dat het voordeel van het ε2-allel, meestal het ε2 / ε3-genotype, op de ziekte van Alzheimer leeftijdsafhankelijk was – dat wil zeggen dat de schijnbare bescherming vooral bestond bij mensen van 75 tot 84 jaar. Hoewel verdere analyse aantoonde dat de bescherming van het ε2-allel tegen de ziekte van Alzheimer alleen bij vrouwen aanwezig was, konden we niet bepalen of er een echt sekseverschil was in het effect van het ε2-allel in deze leeftijdsgroep omdat ons studiecohort te weinig mannen omvatte. dragers van het allel en de betrouwbaarheidsintervallen overlappen elkaar grotendeels. Verdere verduidelijking van de leeftijds- en geslachtsverschillen in het ε2-alleleffect op de ziekte van Alzheimer kan nuttig zijn om de eerdere inconsistente bevindingen te begrijpen. Het ε2-allelspecifieke effect voor de ziekte van Alzheimer dat in sommige onderzoeken wordt gerapporteerd, kan bijvoorbeeld niet worden gespecificeerd naar leeftijd en geslacht.
Neuropathologische onderzoeken hebben de risico- en bateneffecten van verschillende APOE-genotypen gekoppeld aan de dichtheid van β- amyloïde proteïne en neurofibrillaire klitten in de hersenen, 33,34 die de kenmerkende kenmerken zijn van Alzheimer-laesies. Wat zijn de mogelijke verklaringen voor de leeftijds- en geslachtsvariaties van de APOE-genotype-specifieke effecten op de ziekte? Ten eerste werden in ons cohort meer mannen getroffen door vasculaire aandoeningen (24,7% versus 19,2%, p = 0,07), terwijl meer vrouwen werden behandeld met antihypertensiva (46,7% versus 35,2%, p < 0.01). Dit kan gedeeltelijk het geslachtsverschil in de ε4-allel-Alzheimer-associatie verklaren, omdat eerdere studies2,35,36 hebben aangetoond dat vaataandoeningen het dementieproces kunnen bevorderen, terwijl het gebruik van antihypertensiva het risico-effect van het ε4-allel op de ziekte kan verminderen. Ten tweede kunnen de leeftijds- en geslachtsverschillen in het specifieke risico ε4 een weerspiegeling zijn van de verschillende ernst van Alzheimer-laesies in de hersenen, aangezien een neuropathologische studie aangaf dat het ε4-allel gerelateerd was aan seniele plaques over alle leeftijden voor mannen, terwijl voor vrouwen een dergelijke relatie bestond alleen bij personen jonger dan 80 jaar.37 Ten derde hebben eerdere studies een geslachtsdifferentiaal effect van APOE-genotype op het metabolisme van plasmalipiden en atherosclerotische stoornissen aan het licht gebracht.38,39 In de Framingham-studie bijvoorbeeld, na controle op belangrijke potentiële van het ε4-allel (vergeleken met ε3 / ε3) was alleen bij mannen geassocieerd met een groter risico op hart- en vaatziekten. Aangezien serumcholesterol en atherosclerose direct of in combinatie met APOE ε4 kunnen werken om het risico op de ziekte van Alzheimer te verhogen, 2,40, zou het kunnen bijdragen aan het sekseverschil in de ε4 allel-Alzheimer-associatie. Het leeftijds- en geslachtsverschil ε2 allel-Alzheimer-associatie moet worden geverifieerd voordat enige verklaring kan worden gegeven.
Een mogelijke beperking van deze studie is dat informatie over APOE-genotypen ontbrak voor bijna een derde van de initiële in aanmerking komende dementievrije proefpersonen. Uitvalanalyse suggereerde echter dat dit de representativiteit van onze populatie misschien niet ernstig zou schaden, en gevoeligheidsanalyse toonde geen bewijs voor de mogelijke invloed van ontbrekende waarden op de schatting van APOE-genotype-dementie-associatie.35 Bovendien, het ontbreken van neuroimaging en necropsie. geverifieerde informatie voor de diagnose van de ziekte van Alzheimer kan leiden tot een verkeerde classificatie, maar dit kan de associatie tussen APOE-genotypen en het risico op de ziekte alleen maar verzwakken. Verder bestond de onderzoekspopulatie uit personen met een minimumleeftijd van 75 jaar bij binnenkomst. Het is dus misschien niet gerechtvaardigd om deze bevindingen te veralgemenen tot jongere mensen. Ten slotte kunnen de meervoudige hypothesetests binnen een enkele dataset leiden tot een hoger percentage type I-fouten (dat wil zeggen vals-positieve gevolgtrekkingen), wat de noodzaak van verdere bevestiging van onze bevindingen benadrukt.
Samengevat, het APOE ε4-allel heeft een gen-dosiseffect op het risico op de ziekte van Alzheimer, terwijl het ε2-allel een bescherming biedt tegen de ziekte. De APOE-genotype-specifieke risicos voor de ziekte van Alzheimer variëren per leeftijd en geslacht. Deze bevindingen, indien gerepliceerd, kunnen relevante indicaties hebben voor genetisch advies (leeftijd en geslacht moeten bijvoorbeeld worden gespecificeerd om het APOE-genotype-gerelateerde risico te schatten) en voor de etiologie van de ziekte van Alzheimer.