PMC (Nederlands)

Door het ontbreken van L-gulonolactonoxidase is de mens een van de weinige soorten die niet in staat is om het chemisch instabiele ascorbinezuur (vitamine C ) (Chatterjee et al. 1961). Dit mutatieverlies, dat waarschijnlijk plaatsvond bij een verre primaat-voorouder van de mens (Gluecksohn-Waelsch 1963), veroorzaakt een afhankelijkheid van vitamine C-bronnen in de voeding, maar kan ook als een voordeel worden beschouwd aangezien de synthese van ascorbinezuur veel kostbare glucosereserves vereist . Gemiddeld verliest het menselijk lichaam ongeveer 3% van zijn vitamine C-gehalte per dag, wat het procentuele dagelijkse verlies is dat overeenkomt met het eliminatieproces van de eerste orde van vitamine C, uitgaande van geen inname. Dit beperkt de ziektevrije en overlevingstijd ernstig wanneer proefpersonen een vitamine C-arm dieet volgen, omdat deze voedingsstof een eerstelijns antioxidant is die werkt als een vrije radicalenvanger. De halfwaardetijd van ascorbinezuur is ongeveer 16 dagen (Yung et al. 1978). Bij proefpersonen zonder vitamine C-inname wordt ascorbinezuur na 35-40 dagen niet meer in het bloed aangetroffen (Willet 1998). In 1939 ging een chirurg aan Harvard opzettelijk over op een dieet zonder C-vrij, en hoewel zijn bloedvitaminegehalte snel daalde, begon hij pas na 12 weken vermoeidheid te krijgen (Crandon et al. 1940). In een groter Brits proces tijdens de Tweede Wereldoorlog duurde het 17 tot 20 weken voordat er tekenen verschenen bij 120 vrijwilligers (geen auteurs vermeld 1948). In een latere proef met 4 Amerikaanse gevangenen, waarbij een gezuiverd vloeibaar dieet werd gebruikt, traden huidveranderingen op na 8–13 weken en tandvleesveranderingen na 5–27 weken (Hodges et al. 1969). De klinische symptomen als gevolg van vitamine C-tekort ontwikkelen zich dus heel langzaam. Naast de tegenstrijdige resultaten van het therapeutische gebruik van ascorbinezuur bij een breed scala aan ziekten (Cahill en El-Sohemy 2010), zijn vitamine C-tekort en scheurbuik altijd een groot gezondheidsprobleem geweest. De in vivo instabiliteit van deze antiscorbutische factor is te wijten aan de gevoeligheid voor oxidatie. Hoewel scheurbuik algemeen als een voedingsprobleem wordt beschouwd, kan slechts ± 17% van de variantie van de vitamine C-concentratie in het serum worden verklaard door de inname van vitamine C, zoals gepresenteerd in de Derde Nationale Gezondheids- en Voedingsonderzoekenquête. De invloed van vitamine C in de voeding op serumascorbinezuurmetingen in deze studie werd bemoeilijkt door het gebruik van voedselfrequentievragenlijsten die de vitamine C-spiegels slecht rapporteren (Hampl et al. 2004).

Verschillende in vivo factoren die verband houden met Het is aangetoond dat ontsteking en oxidatieve stress de biologische variatie in vitamine C-concentratie bij mensen beïnvloeden. Recent onderzoek toonde aan dat genetische polymorfismen die coderen voor vitamine C-transporteiwit (SVCT) 1 (SLC23A1-gen) (Cahill en El-Sohemy 2009) en glutathion S-transferase (GST) (Cahill et al. 2009) de concentraties van nuchtere serum kunnen beïnvloeden. ascorbinezuur onafhankelijk van voeding. SVCT1- en SVCT2-genotypen wijzigen de sterkte van de correlatie tussen vitamine C in de voeding en serumascorbinezuur (Cahill en El-Sohemy 2009). GST-enzymen hebben een beschermend vermogen tegen vitamine C-tekort wanneer vitamine C in de voeding onvoldoende is (Cahill et al. 2009). Een andere belangrijke factor, het acute-fase-eiwit haptoglobine (Hp), wordt gekenmerkt door een genetisch polymorfisme met drie fenotypes (Hp 1–1, Hp 2–1 en Hp 2–2), die het resultaat is van de expressie van twee allelen (Hp 1 en Hp 2) van het Hp-gen op chromosoom 16q22. De belangrijkste biologische functie van Hp is het binden en recyclen van vrij hemoglobine (Hb) in plasma om oxidatieve schade te voorkomen die wordt veroorzaakt door heem-ijzer na hemolyse (Langlois en Delanghe 1996). Wanneer het Hb-bindende vermogen van Hp verzadigd is, wordt de antioxiderende rol ervan overgenomen door hemopexine (heembindend eiwit) en door vitamine C.

Hp-fenotypes vertonen belangrijke structurele en functionele verschillen. Hp 1–1 is een klein dimeer eiwit (86 kDa), terwijl Hp 2–1 en Hp 2–2 polymere vormen vertonen (tot 900 kDa). De ijzerstatus wordt beïnvloed door Hp-polymorfisme, aangezien Hp 2–2 minder efficiënt is in het verwijderen van Hb uit de circulatie. Als gevolg hiervan vertonen Hp 2–2 individuen ijzerretentie in macrofagen en vertonen ze hogere serumijzer- en ferritineconcentraties en een verhoogde transferrineverzadiging in vergelijking met de andere Hp-fenotypes (Langlois et al. 2000).

De delokalisatie van ijzer pathway, selectief voorkomend bij Hp 2–2 proefpersonen, heeft belangrijke biologische gevolgen. Het vasthouden van ijzer is een belangrijk voorbeeld van nutritionele immuniteit bij de verdediging tegen infectieziekten (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp werkt als een natuurlijke bacteriostaticum door het gebruik van Hb te voorkomen door pathogene bacteriën die ijzer nodig hebben voor hun groei. De ijzerbeperkende omgeving in lichaamsvloeistoffen die tot stand is gebracht door Hp-Hb-binding, maakt deel uit van de niet-specifieke verdediging tegen bacteriële invasie. Hp-polymorfisme speelt een rol bij een aantal bacteriële en virale infecties (Kasvosve et al. 2010).In de vroege geschiedenis van de mensheid vond een succesvolle mutatie plaats, die gunstig bleek te zijn voor het behoud van ijzer, hoewel het een grote invloed had op de stabiliteit van vitamine C in vivo (Kamel en Umar 1975).

Tegenwoordig wordt scheurbuik nog steeds geclassificeerd als een voedingsstoornis of avitaminose in plaats van een genetische ziekte. Bij mensen wordt de vitamine C-status niet alleen bepaald door voeding, maar ook door de omgeving, levensstijl, biologische en pathologische omstandigheden (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al.2006). In dit artikel zullen we ons concentreren op het verband tussen de vitamine C-status en het HP-polymorfisme door de drie volgende hypothesen te bespreken:

1. De stabiliteit van vitamine C hangt af van de ijzerstatus en het Hp-polymorfisme.

2. Het succes van menselijke migratie op lange termijn wordt sterk bepaald door Hp-polymorfisme. Door natuurlijke selectie zijn sommige populaties die worden gekenmerkt door hoge Hp 1-allelfrequenties veel minder vatbaar voor scheurbuik.

3. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) van vitamine C kan sterk Hp zijn. afhankelijk van het fenotype.

Scheurbuik is een van de genetische metabole afwijkingen die we al sinds de prehistorie kennen, zoals al werd gemeld door de Egyptenaren (1550 voor Christus) en Hippocrates (460 BC-380 BC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). In zijn Handbook of geografische en historische pathologie beschreef Hirsch in detail de uitbraken van scheurbuik onder Europeanen tussen 1556 en 1873 (de expeditie van Cartier in de zestiende eeuw, de Nederlandse expeditie naar Nova Zembla (1594-1596), de buitenpost Fort Atkinson van het Amerikaanse leger. in 1819, Perth gevangenis in de negentiende eeuw) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). De beschikbaarheid van ascorbinezuur via de voeding is geografisch afhankelijk. Hoewel de relatieve verliezen door scheurbuik relatief lager waren in Europa, is het duidelijk dat de meeste beschreven scheurbuikuitbraken zich in Europa bevonden. Er is echter een sterke geografische bias in deze beschrijving. Er is melding gemaakt van een bijzondere gevoeligheid van Oost- en Zuidoost-Aziaten voor scheurbuik (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). Een medisch rapport van de achttiende-eeuwse documentatie van uitbraken in Chinese legergarnizoenen in het noorden van het land vermeldt het aantal getroffen troepen tussen 80 en 90% (Torck 2009). Bovendien waren Japanse zeelieden bijzonder vatbaar voor scheurbuik tijdens drijfongevallen in de Stille Oceaan. Onder schipbreukelingen zijn in negentiende-eeuwse archieven sterftecijfers van wel 50 en 78% gerapporteerd (Delanghe et al. 2007). Bovendien is er in het vroegmoderne Japan (negentiende eeuw) een beschrijving van de Tsugaru-soldaten met tot 72% sterfte door scheurbuik (Walker 1999; Matsuki 1981). Het is belangrijk erop te wijzen dat deze voorvallen teruggaan tot een tijdsbestek waarin het dieet van de Japanse bevolking over het algemeen wordt beschouwd als uitgebalanceerd, stabiel en dus qua kwaliteit waarschijnlijk niet inferieur aan hedendaagse Europese diëten. (Hanley 1991).

Hoewel het scorbutisch syndroom slechts als een pure voedingsstoornis werd beschouwd, kunnen verschillen in Hp-fenotypeverdeling een plausibele verklaring bieden voor deze historische bevindingen, die bovendien worden ondersteund door solide in vitro en in vivo biochemisch bewijs (Delanghe et al. 2007). In de menselijke evolutie is het Hp 2-allel afkomstig uit Zuid-Azië, wat de hoogste Hp 2 en de laagste wildtype Hp 1-allel (~ 0,25) frequenties in de lokale populatie verklaart (Fig. 1). De menselijke soort bevindt zich momenteel in een toestand van voorbijgaand genevenwicht, waarin het mutante Hp 2-allel over het algemeen de voorkeur heeft gekregen tijdens de evolutie. Onder West-Europese populaties zijn de Hp 1- en Hp 2-allelfrequenties respectievelijk ~ 0,40 en 0,60 (Langlois en Delanghe 1996). Er zijn echter enkele regios waar populaties kunnen worden aangetroffen met hoge Hp 1-allelfrequenties (tabel 1), bijvoorbeeld de inheemse populaties van Latijns-Amerika (Hp 1-allelfrequentie: 0,58-0,78). Inheemse populaties die zeer hoge Hp 1-allelfrequenties vertoonden, bleken verbazingwekkend in staat te zijn de oceaan over te steken op eenvoudige vlotten zonder enige geavanceerde scheepsbouwkennis of -technologie (Heyerdahl 1995). Het voordeel van Hp 1–1 als een genetische factor die overleving bevordert bij lange reizen over zee wordt geïllustreerd door de verdeling van het Hp-fenotype onder de inheemse populaties van afgelegen eilanden. Paaseiland is een van de meest afgelegen plekken op aarde. De inheemse Rapa Nui-populatie wordt gekenmerkt door de hoogste Hp 1-allelfrequentie (0,86) die bekend is (Delanghe et al. 2007). Ongetwijfeld zijn vroege immigranten van Paaseiland en Noord-Canada tijdens de lange reis onderhevig geweest aan een uitdagende vitamine C-uitputting (scheurbuik).Documenten uit de achttiende en negentiende eeuw geven aan dat scheurbuik veroorzaakt door vitamine C-tekort niet werd waargenomen bij de Inuit, in tegenstelling tot een ernstige ziekte die werd waargenomen bij poolreizigers (Fediuk 2000). Madagaskar heeft een gemengde bevolking van Afrikaanse en proto-Indonesische afkomst. De frequentie van het Hp 1-allel van de bevolking van het eiland is opmerkelijk hoger dan die van de samenstellende populaties, die pleit voor een genetische selectie op basis van het Hp-fenotype tijdens de migratie (Buettner-Janusch et al. 1973). Ten slotte zijn er in de Awyu-populatie van Papoea-Nieuw-Guinea, die ook wordt gekenmerkt door een overheersing van het Hp 1-allel, geen gevallen van scheurbuik gerapporteerd. In dit gebied zijn de regios met de hoogste Hp 1-allelfrequentie (> 0,85) Frederik Hendrik Island (West Irian) en de regio ten noorden ervan, wat een groot contrast is in Hp allelfrequenties met de aboriginals uit Noord-Australië. Kijkend naar de andere genkaarten van Nieuw-Guinea, is er geen vergelijkbare gradiënt. Hp-polymorfisme lijkt een onafhankelijke genetische factor te zijn (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Op basis van die bevindingen biedt het effect van HP-polymorfisme op het vitamine C-metabolisme een plausibele, maar speculatieve verklaring hoe in de loop van de menselijke geschiedenis zijn sommige populaties die worden gekenmerkt door een hoge Hp 1-allelfrequentie met succes over lange afstanden kunnen migreren en kunnen ze overleven op een vitamine C-arm dieet (Delanghe et al. 2007). Deze suggestie wordt verder ondersteund door de resultaten van de Toronto Nutrigenomics and Health Study. In deze studie toonden Cahill en El-Sohemy een gen-dieetinteractie op de serumconcentratie van ascorbinezuur. In tegenstelling tot dragers van het Hp 1-allel met een grotere antioxidantcapaciteit, hadden Hp 2–2 proefpersonen een verhoogd risico op een tekort als ze niet voldeden aan de ADH voor vitamine C (Cahill en El-Sohemy 2010). Hp werkt om de oxidatieve en toxische effecten van het ijzerhoudende heem in Hb te voorkomen (Na et al. 2005). De stabiliteit van ascorbinezuur in lichaamsvloeistoffen is lager bij individuen van 2–2 Hp (Cahill en El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh en Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Hp 2–2 proefpersonen zijn minder efficiënt in het verwijderen van vrij Hb uit het plasma, wat een door ijzer gemedieerde vitamine C-uitputting kan bevorderen (Langlois et al. 1997; Delanghe en Langlois 2002). Bovendien wordt het vermogen van Hp 2–2-polymeren om in het extravasculaire compartiment te zeven beperkt door hun hoge moleculaire massa. Delen van Hb-afgeleid ijzer worden gedelokaliseerd en verzameld in inerte, slecht toegankelijke ijzeropslagcompartimenten (Delanghe et al. 2007). Complexen van Hb en multimeer Hp 2–2 vertonen een hogere affiniteit voor de Hb-scavenger-receptor CD163, die verantwoordelijk is voor een substantiële overdracht van ijzer naar macrofagen, dan complexen van Hb en het Hp 1–1-fenotype (Kristiansen et al. 2001) . De ijzerstapeling van macrofagen resulteert in door ijzer veroorzaakte oxidatieve stress, die wordt weerspiegeld door lagere serum vitamine C-concentraties bij Hp 2–2 proefpersonen (Delanghe en Langlois 2002). Er wordt geen verschil in renale drempelwaarde en urinaire excretie van ascorbinezuur waargenomen tussen Hp-fenotypes (Langlois et al. 1997).

Volgens de richtlijnen van de Voedsel- en Voedingsraad is de ADH voor vitamine C, de hoeveelheid die wordt beschouwd als een normale voeding voor de algemene bevolking, 90 mg / dag voor mannen en 75 mg / dag voor vrouwen. Deze gegevens zijn afgeleid van een populatie die voornamelijk bestaat uit Europeanen en Afro-Amerikanen. Voor rokers moet de dagelijkse hoeveelheid vitamine C worden verhoogd met 35 mg / dag (Food et al. 2000). Op basis van de eerder genoemde bevindingen moet echter rekening worden gehouden met de invloed van het Hp-polymorfisme op de vitamine C-behoefte. Onderzoek leert dat het dieet van de Inuit in de Hudson Bay (een regio met een overwicht van het Hp 1-allel) voornamelijk bestond uit dierlijke bronnen, die over het algemeen als slechte bronnen van vitamine C werden beschouwd. Aangenomen wordt dat de Inuit in staat waren om een minimumniveau van vitamine C (10 mg / dag) uit een dieet van bevroren / rauw, gefermenteerd en gedroogd dierlijk voedsel, vereist om scheurbuik te voorkomen (Fediuk 2000). Aangezien de stabiliteit van ascorbinezuur lager is bij Hp 2–2 individuen, is de vereiste dagelijkse inname van deze voedingsstof hoger in vergelijking met de andere Hp-fenotypes (Cahill en El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe en Langlois 2002). Beter op maat gemaakte ADH-richtlijnen voor ascorbinezuur, rekening houdend met de etnische achtergrond, zouden daarom kunnen bijdragen aan een beter voedingsgezondheidsbeleid.