Koffie verhoogt acuut de sympathische zenuwactiviteit en bloeddruk, onafhankelijk van het cafeïnegehalte

Koffie is een van de meest populaire dranken, die over de hele wereld in grote hoeveelheden wordt geconsumeerd. Hoewel de smaak een factor is, consumeren velen het vanwege zijn stimulerende eigenschappen. Koffiedrinken is in verband gebracht met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in sommige1,2 maar niet alle prospectieve en epidemiologische studies.3,4 Interessant genoeg werd onlangs een gunstig effect van koffie gerapporteerd in de studie van Scottish Heart Health.5 Evenzo is de rol van koffie bij de ontwikkeling van hypertensie is ook controversieel, aangezien het drinken van koffie in verband is gebracht met zowel verhoogde6 als verlaagde7 bloeddruk (BP) en zelfs geen effect heeft op BP.8

Het sympathische zenuwstelsel (SNS) speelt een belangrijke rol bij de regulering van BP. Sympathische overactiviteit is inderdaad een goed ingeburgerd pathogenetisch mechanisme bij hypertensie.9-11 SNS-reactiviteit is al versterkt bij patiënten met borderline hypertensie10 en ook tijdens mentale stress bij normotensieve nakomelingen van hypertensieve ouders12, wat suggereert dat intermitterende activering van de SNS op de lange termijn leiden tot aanhoudende verhogingen van BP.

Koffie bevat honderden verschillende stoffen, 13 maar de effecten op de hemodynamica en op de SNS zijn voornamelijk gerelateerd aan cafeïne. Inderdaad, kortdurende toediening van cafeïne bij niet-koffiedrinkers verhoogt BP, plasma renine-activiteit en catecholamines.14 De directe effecten van cafeïne en koffie op SNS-activiteit moeten echter nog worden bepaald, vooral omdat cafeïnevrije koffie wordt beschouwd als dergelijke cardiovasculaire effecten missen. Het doel van de huidige studie was dus om de effecten van cafeïne, evenals gewone en cafeïnevrije koffie, op de sympathische zenuwactiviteit en hemodynamiek bij mensen in vivo te beoordelen.

Methoden

Proefpersonen

Spier sympathische zenuwactiviteit (MSA) werd onderzocht door middel van microneurografie in de peroneale zenuw bij 15 gezonde vrijwilligers (tabel). Rokers en nakomelingen van ouders met hypertensie (veel voorkomende verstorende factoren die de SNS-activiteit kunnen beïnvloeden) werden uitgesloten.12 De ethische commissie van het Universitair Ziekenhuis Zürich (Zwitserland) keurde het onderzoek goed en vrijwilligers gaven voorafgaand aan het onderzoek schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Experimenteel protocol

Bij 15 gezonde vrijwilligers (6 gewone en 9 niet-gewone koffiedrinkers) arteriële bloeddruk, hartslag en MSA werd continu geregistreerd voor en na verschillende interventies (zie hieronder) bij dezelfde proefpersonen. Gewone koffiedrinkers en niet-gewone koffiedrinkers (gedefinieerd als het drinken van geen koffie of andere dranken die cafeïne bevatten) werden bestudeerd na:

(1) intraveneuze bolustoediening van cafeïne (250 mg opgelost in 10 ml NaCl 0,9%; n = 10, 5 gewone en 5 niet-gewone koffiedrinkers);

(2) intraveneuze toediening van placebo (10 ml NaCl 0,9%; n = 11, 5 gewone en 6 niet-gewone koffiedrinkers);

(3) koffie drinken (triple espresso; n = 10, 5 gewone en 5 niet-gewone koffiedrinkers); en

(4) het drinken van cafeïnevrije koffie (triple espresso; n = 4, niet-gewone koffiedrinkers).

Proefpersonen waren blind voor de interventie (dwz koffie versus cafeïnevrije koffie, en intraveneuze toediening van cafeïne versus placebo) Alle proefpersonen werden bestudeerd in rugligging na onthouding van koffie gedurende ten minste 16 uur onder gestandaardiseerde omstandigheden, dwz s middags (14.00 uur) na een lichte maaltijd en na mictie om elke toename van SNS te voorkomen activiteit door opgezette blaas.15 Het been werd gefixeerd met een vacuümkussen en er werden ECG-leads, BP-manchet en ademhalingsspanningsmeter bevestigd. Een verblijfskatheter (DeltaFlo2, 20 gauge, DELTA-MED) werd in een cubitale ader ingebracht. Na een inloopperiode en stabiele hemodynamiek gedurende 15 minuten, werden basislijnregistraties en bloedmonsters verkregen.

Cafeïneplasmaspiegels werden bepaald bij de basislijn en op 15, 45 en 75 minuten na intraveneuze cafeïne of placebo en (vanwege trage intestinale absorptie) respectievelijk 30, 60 en 90 minuten na orale inname van koffie.

Microneurografie

Microneurografie werd uitgevoerd zoals eerder beschreven .12,16 Multifiber-opnames van MSA werden verkregen tijdens de gehele duur van de studie van de peroneale zenuw posterieur tot de fibulaire kop met wolfraam micro-elektroden (200 μm schachtdiameter, 1 tot 5 μm ongeïsoleerde tip; Medical Instruments, University of Iowa) . Een referentie-elektrode werd subcutaan 1 tot 2 cm van de opname-elektrode ingebracht. Elektroden waren verbonden met een voorversterker (versterking, 1.000) en versterker (variabele versterking, 10 tot 50).Neurale activiteit werd gevoed door een banddoorlaatfilter (bandbreedte, 700 tot 2000 Hz) en een weerstand-capaciteit integrerend netwerk (tijdconstante, 0,1 seconde) om een gemiddeld spanningsneurogram te verkrijgen met de typische pulsgolf-getriggerde bursts. Het signaal werd weergegeven op een oscilloscoop, versterkt en verbonden met een luidspreker om het karakteristieke signaal verder te identificeren en artefacten uit te sluiten.12

ECG en BP

Tijdens het experiment werd gelijktijdig een ECG opgenomen. BP werd niet-invasief bepaald door middel van oscillometrische occlusie aan de linker bovenarm (Dinamap, Critikon Inc).

Signaalopname en signaalverwerking

MSA en 1-draads oppervlakte-ECG werden continu opgenomen met een LabView-applicatie, een MIO 16L (National Instruments) A / D-conversiekaart en een Macintosh-computer. De signalen werden bemonsterd op 500 Hz en opgeslagen met een nauwkeurigheid van 12 bits.

Signaalverwerking werd gedaan met MATLAB (The MathWorks, Inc). MSA werd gekwantificeerd in een computerondersteunde evaluatie van de frequentie en de amplitude van de sympathische bursts. De resultaten worden uitgedrukt als bursts per minuut (bursts / min) en de cumulatieve som van de amplitude (ACS) in volt per minuut (V / min) voor absolute waarde, als een parameter van de totale activiteit, terwijl veranderingen in de SNS-activiteit zijn uitgedrukt als percentage van basislijnwaarden.

Drugs en koffiebereiding

Cafeïne-natriumbenzoaat (431 mg) equivalent aan 250 mg cafeïne werd bereid in 10 ml zoutoplossing oplossing voor intraveneus gebruik. Koffie werd bereid met een espressomachine (triple espresso). De koffiedosering werd gekozen om een cafeïneplasmaconcentratie te bereiken die gelijk is aan 250 mg cafeïne intraveneus toegediend, in overeenstemming met pilootexperimenten die aantoonden dat na 60 minuten de cafeïneplasmaconcentratie die werd bereikt met een drievoudige espresso – bereid met de automatische espressomachine – was gelijk aan de plasmaconcentratie van cafeïne 45 minuten na intraveneuze toediening van 250 mg cafeïne. Cafeïnevrije koffie van hetzelfde merk werd op dezelfde manier bereid met een espressomachine als de triple espresso.

Gegevens en statistische analyse

Gegevens werden ingevoerd en geanalyseerd met SYSTAT versie 10.0 (SPSS, Inc). Voor elke proefpersoon werd een gemiddelde van 5 minuten van continu geregistreerde gegevens bij de basislijn, 30 minuten en 60 minuten gebruikt in de statistische analyse. De gemiddelden van 5 minuten werden ten minste 10 minuten na elke bloedafname opgetekend. Resultaten worden gerapporteerd als gemiddelde ± SEM. De analyses begonnen met een algemene ANOVA van 3 × 2 herhaalde metingen, gevolgd door tests van het effect van tijd binnen elke conditie. Significante tijdseffecten binnen de conditie werden vervolgens gevolgd door testen van specifieke trends (bijv. Lineair, kwadratisch). Het effect van koffie op gewone drinkers werd beoordeeld door de verandering van 60 minuten in de waarde van de fysiologische parameter te vergelijken met nul (basislijn) met een 1-sample t-test. Vergelijkbare vergelijkingen werden gemaakt voor niet-gewone drinkers. Een waarde van P < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Basisgegevens

Ondanks dat koffie-onthouding van ten minste 16 uur duurde, was cafeïne nog steeds aantoonbaar bij gewone koffiedrinkers (5,5 ± 1,3 μmol / l), en dat niveau was significant hoger dan bij niet-gewone drinkers (1,9 ± 1,6 μmol / L, P = 0,04).

Intraveneuze toediening van cafeïne

Intraveneuze toediening van cafeïne (figuur 1) verhoogde de circulerende cafeïne significant niveaus (Figuur 1F). Het stijgingspatroon was zowel significant lineair (F1,9 = 50,8, P < 0,001) en kwadratisch (F1,9 = 56,2, P < 0.001) componenten. Deze toename ging gepaard met een duidelijke toename van de sympathische zenuwactiviteit (Figuur 1A). Er werd ook een significante tijd-per-conditie-interactie verkregen voor totale sympathische zenuwactiviteit (F2,10 = 5,5, P = 0,04). In feite nam de totale sympathische zenuwactiviteit (ACS) toe in de cafeïneconditie met 40,3 ± 19% na 30 minuten en met 54,1 ± 22,5% na 60 minuten, een significante lineaire trend (F1,6 = 17,8, P = 0,006). In de placeboconditie was er geen significant effect van tijd (F2,16 < 1). Voor de overige fysiologische parameters leverde de totale 3 × 2 ANOVA geen significante tijd × groepsinteracties op, hoewel de meeste van deze tests marginaal significant waren. We beschouwen deze resultaten echter als een weerspiegeling van ons lage niveau van statistisch vermogen om deze ordinale interacties te detecteren. Daarom hebben we het effect van tijd en de trendcomponenten ook afzonderlijk getest voor de cafeïne- en placebocondities. Met uitzondering van diastolische bloeddruk (F2,16 < 1) vonden we een significant effect van tijd in de cafeïneconditie voor burst-telling per minuut (F2,12 = 4.2, P = 0.041 ), systolische bloeddruk (F2,18 = 8,7, P = 0,002) en hartslag (F2,16 = 5,9, P = 0,012).Al deze veranderingen weerspiegelen een lineaire toename of afname, met uitzondering van de hartslag, waar we ook een significante kwadratische trend krijgen (F1,8 = 8,5, P = 0,02). Deze kwadratische trend is consistent met het onmiddellijke effect van cafeïne op de hartslag. Er waren geen significante veranderingen in de fysiologische parameters voor de placeboconditie.

De toename van de burst-telling was gemiddeld 5,5 ± 3% en 9,4 ± 4% na 30 en 60 minuten. Systolische bloeddruk nam toe met 3 ± 1,6 mm Hg en 6,4 ± 1,7 mm Hg na respectievelijk 30 en 60 minuten Afbeelding 1B) en de hartslag nam significant af (met -7,1 ± 2 slagen per minuut na 30 minuten en -4,6 ± 2 slagen per minuut na 60 minuten ) na intraveneuze toediening van cafeïne.

Bovendien werd er geen verschil in het verloop van BP, hartslag of MSA waargenomen tussen gewone en niet-gewone koffiedrinkers na dezelfde intraveneuze dosis cafeïne.

Koffiedrinken

Zestig minuten na het drinken van een driedubbele espresso bereikten de plasmaconcentraties cafeïne de piek (23,6 ± 2,3 μmol / l) en waren vergelijkbaar met die 45 minuten erna intraveneuze cafeïne (27,0 ± 1,8). Belangrijk is dat gewone en niet-gewone koffiedrinkers identieke verhogingen van de plasmaconcentratie van cafeïne lieten zien (Figuur 2F).

We hebben eerst het algehele effect van koffie drinken geanalyseerd zonder rekening te houden met de status van de proefpersonen als gewoonte of niet-gewone koffiedrinkers. Sympathische zenuwactiviteit vertoonde een aanhoudende toename na het drinken van koffie. De totale activiteit nam toe met 29,3 ± 9,6% en 53,2 ± 14,1% na 30 en 60 minuten. De procentuele toename in bursts per minuut was respectievelijk 7,2 ± 4% en 11,8 ± 4%. De omvang van de veranderingen in MSA die 60 minuten na het drinken van koffie werden waargenomen, was vergelijkbaar met die na intraveneuze toediening van cafeïne.

Een drievoudige espresso nam – na respectievelijk 30 en 60 minuten – de systolische bloeddruk toe met 5 ± 1,5 mm Hg en 7,5 ± 2 mm Hg en diastolische bloeddruk met 6 ± 1 mm Hg en 4 ± 2 mm Hg. Dienovereenkomstig nam de hartslag af met 4 ± 1,5 hsm na 30 minuten en 2 ± 2 hsm na 60 minuten.

Effecten van koffiedrinken volgens gewoon koffieconsumptie

Hoewel er een significante en lineaire tijdsinteractie was voor koffie in zowel de gewone als de niet-gewone groep, vonden we een significante toename vergeleken met de uitgangswaarde voor de gewone koffiedrinkers (t3 = 3,2, P = 0,025) maar niet voor niet-gewone koffie drinkers (t3 = 1,9, P = 0,147). Voor hartslag (figuur 2E) of bursts per minuut (figuur 2B) waren er geen significante veranderingen voor gewone of niet-gewone koffiedrinkers.

Cafeïnevrije koffie

Bij niet-gewone koffiedrinkers verhoogde cafeïnevrije koffie de plasmaspiegels van cafeïne niet (t3 = 2,54, P = 0,084, figuur 2F). Interessanter is dat de systolische bloeddruk, ondanks de afwezigheid van cafeïne, na 30 minuten met 5,5 ± 2,5 mm Hg en na 60 minuten met 12 ± 3 mm Hg toenam (t3 = 3,8, P = 0,033, Figuur 2C). De totale sympathische activiteit vertoonde slechts een marginaal significante toename na 60 minuten (22,1 ± 12,3%, t3 = 2,1, P = 0,128, figuur 2A) vergeleken met de basislijn. Toen we echter de volledige trend in de tijd beschouwden door de gegevens van 30 minuten toe te voegen, vonden we een algemeen effect voor de tijd op de totale sympathische activiteit (f2,6 = 6,8, P = 0,029), wat voornamelijk een significante lineaire trend was (f1 , 3 = 21,2, P = 0,019). Diastolische bloeddruk (figuur 2D), hartslag (figuur 2E) en aantal bursts per minuut (figuur 2B) vertoonden geen veranderingen na cafeïnevrije koffie.

Discussie

Onze gegevens suggereren dat koffie en cafeïne op dezelfde manier MSA en BP verhogen bij niet-gewone koffiedrinkers, terwijl gewone koffiedrinkers geen BP-respons laten zien ondanks MSA-activering. Bovendien resulteerden cafeïnevrije koffie en cafeïne in een vergelijkbare tijd-op-conditie-interactie voor de totale sympathische zenuwactiviteit, wat suggereert dat andere stoffen dan cafeïne verantwoordelijk kunnen zijn voor het stimulerende effect van koffie op het cardiovasculaire systeem. Het feit dat bij niet-gewone koffiedrinkers koffie en cafeïnevrije koffie een vergelijkbare toename van MSA en BP hebben, is intrigerend en ondersteunt de hypothese dat andere stoffen dan cafeïne verantwoordelijk zijn voor het cardiovasculaire effect van koffie drinken.

De huidige studie toont aan dat voor de eerste keer dat cafeïne de SNS activeert, de systolische en diastolische bloeddruk verhoogt en de hartslag verlaagt, hoewel het drinken van koffie een toename van de SNS-activiteit veroorzaakte met gelijktijdige verhoging van de bloeddruk alleen bij niet-gewone koffiedrinkers. Bovendien en verrassend vertoonden niet-gewone koffiedrinkers vergelijkbare cardiovasculaire reacties na cafeïnevrije koffie.

Prospectieve en epidemiologische studies leverden controversiële resultaten op over de cardiovasculaire effecten van koffiedrinken. In feite is het drinken van koffie in verband gebracht met zowel verhoogde6 als verlaagde7 BP en zelfs geen effect op BP.8 De inconsistenties in de gerapporteerde onderzoeken kunnen gedeeltelijk worden toegeschreven aan methodologische defecten en het niet beheersen van verstorende variabelen, waaronder basislijn BP, rookgewoonten, sekseverschillen, dieet- en alcoholgebruik, stress en zwaarlijvigheid, evenals een onnauwkeurige bepaling van de dagelijkse koffie- en cafeïne-inname.17,18 Het is waarschijnlijk dat een verschillende verdeling van de koffiehabitus binnen deze onderzoeken, in overeenstemming met onze waarnemingen, de oorzaak kan zijn van enkele van de inconsistenties van de onderzoeken die het hypertensieve potentieel van koffie analyseren. In deze context werden onderzoeken die een acute toename van BP aantoonden uitgevoerd bij niet-gewone drinkers of bij gewone drinkers na alleen langdurige onthouding.

Met name de differentiële acute effecten van cafeïne en koffie op SNS zijn niet eerder onderzocht bij mensen in vivo. De huidige studie is de eerste die een activering van de SNS aantoont door cafeïne en koffie en door cafeïnevrije koffie. Het pressor-effect van cafeïne en koffie dat wordt waargenomen bij niet-gewone koffiedrinkers, moet verband houden met een centrale of mogelijk perifere SNS-activering. Het feit dat BP toenam terwijl de hartslag afnam of onveranderd bleef, suggereert een differentiële stimulatie van perifere en cardiale sympathische zenuwactiviteit door cafeïne en koffie. Het is inderdaad waarschijnlijk dat de toename van BP een door de baroreceptor gemedieerde remming van cardiale sympathische activiteit induceerde, omdat dit wordt waargenomen na infusie van een vasopressor-stof.19,20 Het pressoreffect van drinkwater is beschreven21 bij proefpersonen die werden aangemoedigd om een groot volume (≈500 ml) zo snel mogelijk en werd gekoppeld (hoewel niet direct gemeten) aan activering van de SNS. Dit effect kan gedeeltelijk te wijten zijn aan uitzetting van de blaas, waarvan bekend is dat het SNS activeert.15 Gezien het kleine volume espresso dat in ons onderzoek wordt gedronken (≈30 ml), is de kans kleiner dat dit gebeurt.

Tot nu toe de cardiovasculaire stimulerende effecten van koffie zijn in verband gebracht met sympathische zenuwactivering door cafeïne. Inderdaad, ook in onze studie veroorzaakte intraveneus toegediende cafeïne deze verwachte respons. We leveren hier echter bewijs dat bij niet-gewone koffiedrinkers de cardiovasculaire activering door koffie onafhankelijk is van het cafeïnegehalte. In feite leidde cafeïnevrije koffie tot een toename van MSA en BP vergelijkbaar met die veroorzaakt door cafeïnehoudende espresso, wat suggereert dat andere stof (fen) dan cafeïne sympathische activering en de BP-toename na het drinken van koffie veroorzaken. Deze interpretatie wordt ondersteund door andere bevindingen: de inname van een driedubbele espresso veroorzaakte geen toename van de BP bij gewone koffiedrinkers, waarschijnlijk vanwege geïnduceerde tolerantie. De verschillen in BP-veranderingen tussen gewone en niet-gewone koffiedrinkers waren echter niet gerelateerd aan een verlies van sympathische zenuwactivering door cafeïne. Integendeel, intraveneuze cafeïne veroorzaakte vergelijkbare veranderingen in sympathische activiteit in beide groepen. Tolerantie voor koffie lijkt dus ook niet gerelateerd te zijn aan cafeïne. Een placebo-effect bij niet-gewone koffiedrinkers kan niet met zekerheid worden uitgesloten; het patroon verandert echter in de loop van de tijd, met een langzame, progressieve toename van BP en MSA, in lijn met de toename van circulerende cafeïnespiegels, wat een echt farmacologisch effect suggereert.

Volgens onze resultaten is de impact van gewone versus niet-gewone koffiedrinken is zo belangrijk dat een passende stratificatie van patiënten essentieel lijkt bij het analyseren van gegevens op dit gebied.In feite zijn de meeste onderzoeken naar het acute effect van cafeïne of koffie die een pressoreffect rapporteren, uitgevoerd bij niet-gewone koffiedrinkers14 of na langdurige onthouding.22 Het acute effect van koffiedrinken bij gewone koffiedrinkers is nooit gedocumenteerd, terwijl epidemiologische studies zijn meestal gebaseerd op gewone koffiedrinkers. Recent gepubliceerde epidemiologische studies hebben geen duidelijk verband aangetoond tussen toenemende koffiegebruik en het risico op cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit3 en er is zelfs een gunstig effect gepostuleerd.5

Het is heel goed mogelijk dat de mogelijke nadelige effecten die eerder aan koffie werden toegekend, zouden aanzienlijk minder duidelijk kunnen zijn bij regelmatig gebruik. Op basis van onze resultaten – en epidemiologische studies8 – is het inderdaad waarschijnlijk dat bij normotensieve personen zonder een genetische achtergrond voor hypertensie, het drinken van koffie niet als een risicofactor voor hypertensie kan worden beschouwd. Of nakomelingen van ouders met hypertensie anders reageren op koffie of cafeïne – net als op mentale stress12 – moet nog worden onderzocht. Zeker, bij gewone koffiedrinkers lijkt koffierestrictie medisch niet noodzakelijk. Identificatie van het (de) ingrediënt (en) van koffie anders dan cafeïne die verantwoordelijk zijn voor cardiovasculaire activering, zou kunnen leiden tot nieuwe vormen van koffie die echt geen ongewenste stimulerende middelen bevatten.

Footnotes