DISKUSSJON

I denne forholdsvis homogenetiske befolkningen av mennesker som bor i samfunnet i alderen 75 år, fant vi: ( 1) ε2-allelet gir beskyttelse mot Alzheimers sykdom hos yngre gamle mennesker (< 85 år); og (2) styrken av tilknytning mellom APOE ε4 allel og risiko for Alzheimers sykdom er sterkere hos menn enn hos kvinner. Det virker usannsynlig at potensielle forvirrende skjevheter eller selektive overlevelser kan forklare den observerte alders- og kjønnsforskjellen i APOE-genotypespesifikke effekter på sykdommen.

Tallrike studier har rapportert at APOE ε4 allespesifikk risiko for Alzheimers sykdom øker med alderen til rundt 70 og avtar deretter. 5,13-15 Vi var ikke i stand til å evaluere aldersvariasjonen til ε4 allel-Alzheimer-foreningen før 75 år, men dataene våre viste at risikoeffekten av ε4-allelen på Alzheimers sykdom kan ikke variere etter alder etter 75. Denne oppfatningen er i tråd med en tidligere populasjonsstudie, 10 der den ε4-relaterte risikoen for Alzheimers sykdom så ut til å ikke ha noen uttalt variasjon med alderen etter 75 år. Noen få populasjonsbaserte studier har vist en sterkere kvinnespesifikk innvirkning av ε4-allelen på Alzheimers sykdom eller på utviklingen av kognitiv tilbakegang.28-30 Dette funnet har blitt sett på som en delvis støtte for høyere forekomst av Alzheimers sykdom hos kvinner enn hos menn.29,30 Derimot indikerte den nylige populasjonsbaserte studien fra Nord-Europa en sterkere sammenheng mellom APOE ε4-allelen og Alzheimers sykdom hos menn enn hos kvinner.16,17 I samsvar med denne ferske studien fant vi en interaksjon mellom APOE ε4 og kjønn ved forekomsten av Alzheimers sykdom, der ε4-allelen utøvde en høyere risiko for å utvikle Alzheimers sykdom hos menn sammenlignet med kvinner. Ettersom det ikke ble sett noen kjønnsforskjell i ε4-allelfrekvensen i vår befolkning, skyldes den vesentlige populasjonsrisikoen for Alzheimers sykdom, som skyldes besittelse av ε4-allelet hos menn (33,3%) sammenlignet med kvinner (10,5%), en sterkere APOE ε4 allel-Alzheimers sykdomsforening hos menn.

Få populasjonsbaserte prospektive studier har så langt vurdert gendoseeffekten av ε4-allelen på risikoen for Alzheimers sykdom, delvis på grunn av begrenset antall APOE ε4 homozygote mennesker i befolkningen generelt. I den nestede case-control-analysen av Rotterdam-studien var 10 10 10 risikoforholdene for Alzheimers sykdom 1,8 for ε3 / ε4-genotypen og 6,2 for den homozygote ε4-allelen sammenlignet med ε3 / ε3-genotypen, mens i hjertestudien i København den tilsvarende tallene var 3,3 og 10,1.8 Studien vår viste en klar dose-respons-sammenheng mellom antall ε4-alleler og risikoen for Alzheimers sykdom, men styrken av doseassosiasjonen var mindre sterkere enn de tidligere rapporterte. Forskjeller i karakteristikk av studiepopulasjonen så vel som i vurderingen av potensielle forvirrende personer kan i stor grad forklare disse avvikene. Studiepopulasjonen vår var for eksempel mye eldre, og det ble tatt hensyn til flere kovariater i analysen. I tillegg har noen studier estimert ε4-allelrelatert risiko for Alzheimers sykdom ved å bruke ikke-ε4-allel som referentkategori. 31,32 For å sammenligne med disse studiene estimerte vi også risikoeffekten av ε4-allelen versus ikke-ε4-allel i tilleggsanalysen, men dette kan generelt føre til en overvurdering av allelens risikorolle på grunn av den potensielle beskyttende effekten av ε2-allelet på utviklingen av Alzheimers sykdom.

En metaanalysestudie foreslo at ε2 / ε3-genotypen (sannsynligvis ε2 / ε2-genotypen) kunne utøve beskyttelse mot Alzheimers sykdom, men den varierte ikke med alderen.5 Nylig har det blitt rapportert om sammenhengen mellom ε2-allel og redusert risiko for Alzheimers sykdom. populasjonsbaserte studier.9–12 Den ikke-signifikant beskyttende effekten av ε2-allelen virket lik over alderssjikt i Rotterdam-kohorten i alderen 55 år og eldre.10 I MRC-kognitiv funksjons- og aldringsstudie hadde 11 personer som hadde ε2 alle ele ble funnet å ha en lavere risiko for demens, men den reduserte risikoen var ikke signifikant på grunn av lite antall. Kjønnsspesifikk analyse i denne studien viste ingen forskjell i alleleffekten mellom menn og kvinner. Kohortestudien av eldre katolske geistlige i USA viste at APOE ε2 allel kunne beskytte mot episodisk hukommelsesnedgang, et definerende trekk ved Alzheimers sykdom.12 Beskyttelsen av ε2 allelen på Alzheimers sykdom var mindre tydelig, hovedsakelig på grunn av begrenset statistisk kraft . På den annen side viste to populasjonsbaserte studier ingen bevis for noen beskyttelse av ε2-allelen mot Alzheimers sykdom.6,8 Ett av de viktigste funnene i studien vår var at fordelen av ε2-allel, for det meste ε2 / ε3-genotypen, på Alzheimers sykdom var aldersavhengig – det vil si at den tilsynelatende beskyttelsen hovedsakelig eksisterte hos mennesker i alderen 75 til 84 år. Selv om videre analyse viste at beskyttelsen av ε2-allel mot Alzheimers sykdom bare var tilstede blant kvinner, var vi ikke i stand til å avgjøre om det var en reell kjønnsforskjell i effekten av ε2-allel i denne aldersgruppen fordi vår studiegruppe inkluderte for få menn bærere av allelen og konfidensintervallene var stort sett overlappende. Ytterligere avklaring av alders- og kjønnsforskjeller i ε2-alleleffekten på Alzheimers sykdom kan være nyttig for å forstå de tidligere inkonsekvente funnene. For eksempel kan den ε2 allelspesifikke effekten for Alzheimers sykdom rapportert i noen studier ikke spesifiseres etter alder og kjønn.

Nevropatologiske studier har knyttet risiko og nytteeffekter av forskjellige APOE-genotyper til tettheten av β- amyloidprotein og nevrofibrillære floker i hjernen, 33,34 som er kjennetegn ved Alzheimers lesjoner. Hva er de mulige forklaringene på alders- og kjønnsvariasjoner av APOE-genotypespesifikke effekter på sykdommen? For det første, i vår kohorte, ble flere menn rammet av vaskulær sykdom (24,7% versus 19,2%, p = 0,07), mens flere kvinner ble behandlet med antihypertensiva (46,7% versus 35,2%, p < 0,01). Dette kan delvis forklare kjønnsforskjellen i ε4 allel-Alzheimer-foreningen fordi tidligere studier2,35,36 har vist at vaskulære lidelser kan fremme demensprosessen, mens bruk av antihypertensiva kan redusere risikoeffekten av ε4 allel på sykdommen. For det andre kan alders- og kjønnsforskjellene i den ε4-spesifikke risikoen gjenspeile variantens alvorlighetsgrad av Alzheimers lesjoner i hjernen, da en nevropatologisk studie indikerte at ε4-allelen var relatert til senile plakk i alle aldre for menn, mens for kvinner en slik sammenheng eksisterte bare de under 80 år.37 For det tredje har tidligere studier avdekket en kjønnsdifferensiell effekt av APOE-genotype på plasmalipids metabolisme og aterosklerotiske forstyrrelser.38,39 I Framingham-studien, for eksempel etter å ha kontrollert for store potensielle forvirrende, besittelse av ε4-allelet (sammenlignet med ε3 / ε3) var assosiert med en større risiko for kardiovaskulær sykdom bare hos menn. Ettersom serumkolesterol og aterosklerose kan virke direkte eller i kombinasjon med APOE ε4 for å øke risikoen for Alzheimers sykdom, 2,40 kan det bidra til kjønnsforskjellen i ε4 allel-Alzheimer-foreningen. Alders- og kjønnsforskjellen ε2 allel-Alzheimers sykdomsforening må verifiseres før noen forklaringer kan tilbys.

En potensiell begrensning av denne studien er at informasjon om APOE-genotyper manglet i nesten en tredjedel av den første kvalifiserte fag for demens. Imidlertid antydet frafallsanalyse at dette ikke kan skade representasjonens befolkning alvorlig, og sensitivitetsanalyse viste ingen bevis for potensiell innflytelse av manglende verdier på estimatet av APOE genotype-demensforening.35 Videre manglet manglende nevroavbildning og obduksjon verifisert informasjon for diagnostisering av Alzheimers sykdom kan føre til feilklassifisering, men dette kan bare dempe sammenhengen mellom APOE-genotyper og risiko for sykdommen. Videre besto studiepopulasjonen av personer med en minimumsalder på 75 år ved innreise. Dermed er det kanskje ikke forsvarlig å generalisere disse funnene til yngre mennesker. Til slutt kan de flere hypotesetestene i et enkelt datasett føre til en høyere frekvens av type I-feil (det vil si falsk positiv slutning), som understreker behovet for ytterligere bekreftelse av våre funn.

Oppsummert, APOE ε4-allelet har en gendoseeffekt på risikoen for Alzheimers sykdom, mens ε2-allelet gir en beskyttelse mot sykdommen. APOE-genotypespesifikke risikoer for Alzheimers sykdom varierer etter alder og kjønn. Disse funnene, hvis de replikeres, kan ha relevante indikasjoner for genetisk rådgivning (for eksempel bør alder og kjønn spesifiseres for å estimere APOE-genotyperelatert risiko), så vel som for ætiologien til Alzheimers sykdom.