Kaffe øker akutt sympatisk nerveaktivitet og blodtrykk Uavhengig av koffeininnhold

Kaffe er en av de mest populære drikkene, konsumert i en stor mengde over hele verden. Selv om smaken er en faktor, bruker mange den på grunn av sine stimulerende egenskaper. Kaffedrikking har vært assosiert med økt kardiovaskulær sykelighet og dødelighet i noen1,2, men ikke alle prospektive og epidemiologiske studier.3,4 Interessant nok ble det rapportert om en gunstig effekt av kaffe nylig i den skotske hjertesundhetsstudien.5 Tilsvarende var kaffens rolle i utviklingen av hypertensjon er også kontroversiell, ettersom kaffedrikking har vært knyttet til både forhøyet6 og redusert7 blodtrykk (BP) og til og med har vist seg å ikke ha noen effekt på BP.8

Det sympatiske nervesystemet (SNS) spiller en viktig rolle i reguleringen av BP. Faktisk er sympatisk overaktivitet en veletablert patogenetisk mekanisme i hypertensjon.9-11 SNS-reaktivitet er allerede forbedret hos pasienter med borderline hypertensjon10 også under mental stress hos normotensive avkom til hypertensive foreldre, 12 som antyder at intermitterende aktivering av SNS kan på lang sikt fører til vedvarende økning i BP.

Kaffe inneholder flere hundre forskjellige stoffer, 13 men effektene på hemodynamikk og SNS har hovedsakelig vært relatert til koffein. Kortvarig administrering av koffein hos ikke-kaffedrikkere øker faktisk BP, plasmareninaktivitet og katekolaminer.14 De direkte effektene av koffein og kaffe på SNS-aktivitet er imidlertid fortsatt å avgjøre, spesielt fordi koffeinfri kaffe anses å være mangler slike kardiovaskulære effekter. Målet med denne studien var således å vurdere effekten av koffein, så vel som vanlig og koffeinfri kaffe, på sympatisk nerveaktivitet og hemodynamikk hos mennesker in vivo.

Metoder

Fag

Muskelsympatiske nerveaktivitet (MSA) ble undersøkt ved hjelp av mikronurografi i peronealnerven hos 15 friske frivillige (tabell). Røykere og avkom fra hypertensive foreldre (vanlige forvirrende faktorer som kan påvirke SNS-aktivitet) ble ekskludert. 12 Etikkutvalget ved Universitetssykehuset Zürich (Sveits) godkjente studien, og frivillige ga skriftlig informert samtykke før studien.

Eksperimentell protokoll

Hos 15 friske frivillige (6 vanlige og 9 ikke-vanlige kaffedrikkere) arteriell BP, hjertefrekvens og MSA ble kontinuerlig registrert før og etter forskjellige intervensjoner (se nedenfor) i de samme fagene. Vanlige kaffedrikkere og ikke-vanlige kaffedrikkere (definert som å ikke drikke kaffe eller andre drikker som inneholder koffein) ble studert etter:

(1) intravenøs bolusadministrering av koffein (250 mg oppløst i 10 ml NaCl 0,9%; n = 10, 5 vanlige og 5 ikke-vanlige kaffedrikkere);

(2) intravenøs administrering av placebo (10 ml NaCl 0,9%; n = 11, 5 vanlige og 6 ikke-bosatte kaffedrikkere);

(3) kaffedrikking (trippel espresso; n = 10, 5 vanlige og 5 ikke-vanlige kaffedrikkere); og

(4) drikking av koffeinfri kaffe (trippel espresso; n = 4, ikke-vanlige kaffedrikkere).

Motivene ble blindet for intervensjonen (dvs. kaffe versus koffeinfri kaffe, og intravenøs administrering av koffein versus placebo) Alle forsøkspersonene ble studert i liggende stilling etter kaffeavhold i minst 16 timer under standardiserte forhold – dvs. om ettermiddagen (14:00) etter et lett måltid og etter miktur for å unngå økt SNS. aktivitet gjennom blæreutspenning.15 Benet ble fikset med vakuumpute, og EKG-ledninger, BP-mansjett og respirasjonsstrekkmåler ble festet. Et boligkateter (DeltaFlo2, 20 gauge, DELTA-MED) ble satt inn i en kubital vene. Etter en innkjøringsperiode og stabil hemodynamikk i 15 minutter ble det tatt opp baselineopptak og blodprøver.

Plasmanivåer av koffein ble bestemt ved baseline og ved 15, 45 og 75 minutter etter intravenøs koffein eller placebo og (på grunn av langsom tarmabsorpsjon) henholdsvis 30, 60 og 90 minutter etter oral inntak av kaffe.

Microneurography

Microneurography ble utført som tidligere beskrevet .12,16 Multifiberopptak av MSA ble oppnådd under hele studiens varighet fra peronealnerven bakre til det fibulære hodet med wolframmikroelektroder (200 μm akseldiameter, 1 til 5 μm uisolert spiss; Medisinske instrumenter, University of Iowa) . En referanseelektrode ble satt inn subkutant 1 til 2 cm fra opptakselektroden. Elektroder ble koblet til en forforsterker (forsterkning, 1.000) og forsterker (variabel forsterkning, 10 til 50).Nevral aktivitet ble matet gjennom et båndpasfilter (båndbredde, 700 til 2000 Hz) og et motstandskapasitansintegrerende nettverk (tidskonstant, 0,1 sekund) for å oppnå et gjennomsnittsspenningsneurogram med de typiske pulsbølgetriggerte utbruddene. Signalet ble vist i et oscilloskop, forsterket og koblet til en høyttaler for ytterligere å identifisere det karakteristiske signalet og ekskludere gjenstander.12

EKG og BP

Et EKG ble registrert samtidig gjennom hele eksperimentet. BP ble vurdert ikke-invasivt gjennom oscillometrisk okklusjon i venstre overarm (Dinamap, Critikon Inc).

Signalregistrering og signalbehandling

MSA og 1-ledning overflate-EKG ble kontinuerlig registrert med en LabView-applikasjon, et MIO 16L (National Instruments) A / D-konverteringskort og en Macintosh-datamaskin. Signalene ble samplet ved 500 Hz og lagret med 12-biters nøyaktighet.

Signalbehandling ble gjort med MATLAB (The MathWorks, Inc). MSA ble kvantifisert i en datamaskinstøttet evaluering av frekvensen og amplituden til de sympatiske utbruddene. Resultatene uttrykkes som burst per minutt (burst / min) og kumulativ sum av amplituden (ACS) i volt per minutt (V / min) for absolutt verdi, som en parameter for den totale aktiviteten, mens endringer i SNS-aktiviteten er uttrykt som prosent av baselineverdier.

Medikamenter og tilberedning av kaffe

Koffeinnatriumbenzoat (431 mg) tilsvarende 250 mg koffein ble fremstilt i 10 ml saltvann løsning for intravenøs bruk. Kaffe ble tilberedt med en espressomaskin (trippel espresso). Dosen av kaffe ble valgt for å oppnå en koffeinplasmakonsentrasjon som tilsvarer 250 mg koffein administrert intravenøst, i samsvar med pilotforsøk som viste at koffeinplasmakonsentrasjonen etter 60 minutter nådde med en trippel espresso – tilberedt med den automatiske espressomaskinen – var lik koffeinplasmakonsentrasjon 45 minutter etter intravenøs administrering av 250 mg koffein. Koffeinfri kaffe av samme merke ble tilberedt med en espressomaskin på samme måte som trippel espresso.

Data og statistisk analyse

Data ble lagt inn og analysert med SYSTAT versjon 10.0 (SPSS, Inc). For hvert fag ble et 5-minutters gjennomsnitt av kontinuerlig registrerte data ved baseline, 30 minutter og 60 minutter brukt i den statistiske analysen. Gjennomsnittet av 5 minutter skjedde minst 10 minutter etter hver blodtaking. Resultatene er rapportert som gjennomsnitt ± SEM. Analysene begynte med en samlet 3 × 2 ANOVA gjentatte mål etterfulgt av tester av effekten av tid i hver tilstand. Betydelige tidseffekter innen tilstanden ble enn fulgt opp med tester av spesifikke trender (f.eks. Lineær, kvadratisk). Effekten av kaffe på vanlige drikkere ble vurdert ved å sammenligne den 60-minutters endringen i den fysiologiske parameterens verdi til null (baseline) med en 1-prøve t-test. Lignende sammenligninger ble gjort for ikke-beboere. En verdi på P < 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.

Resultater

Baseline Data

Til tross for kaffeavhold av minst 16 timers varighet, var koffein fremdeles påvisbar hos vanlige kaffedrikkere (5,5 ± 1,3 μmol / L), og dette nivået var signifikant høyere enn hos ikke-beboere (1,9 ± 1,6 μmol / L, P = 0,04).

Intravenøs administrering av koffein

Intravenøs administrering av koffein (figur 1) økte signifikant sirkulerende koffein nivåer (figur 1F). Økningsmønsteret hadde både signifikant lineær (F1,9 = 50,8, P < 0,001) og kvadratisk (F1,9 = 56,2, P < 0,001) komponenter. Denne økningen ble ledsaget av en markant økning i sympatisk nerveaktivitet (figur 1A). En betydelig tid ved tilstandsinteraksjon ble også oppnådd for total sympatisk nerveaktivitet (F2,10 = 5,5, P = 0,04). Faktisk økte total sympatisk nerveaktivitet (ACS) i koffeintilstanden med 40,3 ± 19% etter 30 minutter og med 54,1 ± 22,5% etter 60 minutter, en signifikant lineær trend (F1,6 = 17,8, P = 0,006). I placebo-tilstanden var det ingen signifikant effekt av tid (F2,16 < 1). For de gjenværende fysiologiske parametrene ga ikke den totale 3 × 2 ANOVA signifikant tid × gruppeinteraksjoner, selv om de fleste av disse testene var marginalt signifikante. Vi ser imidlertid på disse resultatene som gjenspeiler vårt lave nivå av statistisk styrke til å oppdage disse ordinære interaksjonene. Dermed testet vi også effekten av tid og dens trendkomponenter separat for koffein- og placebo-forhold. Med unntak av diastolisk BP (F2,16 < 1) fant vi en signifikant tidseffekt i koffeintilstanden for antall burst per minutt (F2,12 = 4,2, P = 0,041 ), systolisk BP (F2,18 = 8,7, P = 0,002) og hjertefrekvens (F2,16 = 5,9, P = 0,012).Alle disse endringene gjenspeiler en lineær økning eller reduksjon, med unntak av hjertefrekvens, der vi også oppnår en signifikant kvadratisk trend (F1,8 = 8,5, P = 0,02). Denne kvadratiske trenden er i samsvar med den umiddelbare effekten av koffein på hjertefrekvensen. Det var ingen signifikante endringer i de fysiologiske parametrene for placebo-tilstanden.

Økningen i antall sprengninger var i gjennomsnitt 5,5 ± 3% og 9,4 ± 4% etter 30 og 60 minutter. Systolisk BP økte med 3 ± 1,6 mm Hg og 6,4 ± 1,7 mm Hg etter henholdsvis 30 og 60 minutter, Figur 1B), og hjertefrekvensen sank signifikant (med -7,1 ± 2 slag per minutt ved 30 minutter og -4,6 ± 2 slag per minutt ved 60 minutter ) etter intravenøs administrering av koffein.

Videre ble det ikke sett noen forskjell i løpet av BP, hjertefrekvens eller MSA mellom vanlige og ikke-vanlige kaffedrikkere etter å ha fått den samme intravenøse dosen koffein.

Kaffedrikking

Seksti minutter etter å ha drukket en trippel espresso nådde plasmakoffeinkonsentrasjonene toppen (23,6 ± 2,3 μmol / L) og var sammenlignbare med de som ble oppnådd 45 minutter etter intravenøs koffein (27,0 ± 1,8). Det er viktig at vanlige og ikke-bosatte kaffedrikkere viste identiske økninger i plasma koffeinkonsentrasjon (figur 2F).

Vi analyserte først den samlede effekten av kaffedrikking uten hensyn til fagens status som vanlig eller ikke-vanlige kaffedrikkere. Sympatisk nerveaktivitet viste en vedvarende økning etter kaffedrikking. Total aktivitet økte med 29,3 ± 9,6% og 53,2 ± 14,1% etter 30 og 60 minutter. Den prosentvise økningen i utbrudd per minutt var henholdsvis 7,2 ± 4% og 11,8 ± 4%. Størrelsen på endringer i MSA sett 60 minutter etter kaffedrikking var sammenlignbar med den etter intravenøs administrering av koffein.

En trippel espresso økte – henholdsvis 30 og 60 minutter – systolisk BP med 5 ± 1,5 mm Hg og 7,5 ± 2 mm Hg og diastolisk BP med 6 ± 1 mm Hg og 4 ± 2 mm Hg. Følgelig reduserte hjertefrekvensen med 4 ± 1,5 bpm ved 30 minutter og 2 ± 2 bpm ved 60 minutter.

Effekter av drikking av kaffe i henhold til vanlig kaffeforbruk

Selv om det var en signifikant og lineær tidsinteraksjon for kaffe i både den vanlige og den ikke-bosatte gruppen, fant vi en signifikant økning sammenlignet med baseline for de vanlige kaffedrikkere (t3 = 3,2, P = 0,025), men ikke for ikke-bolig drikkere (t3 = 1,9, P = 0,147). For hjertefrekvens (figur 2E) eller utbrudd per minutt (figur 2B) var det ingen signifikante endringer for hverken vanlige eller ikke-vanlige kaffedrikkere.

Koffeinfri kaffe

Hos ikke-vanlige kaffedrikkere økte ikke koffeinfri kaffe plasmanivået av koffein (t3 = 2,54, P = 0,084, figur 2F). Mer interessant, til tross for fravær av koffein, økte systolisk BP med 5,5 ± 2,5 mm Hg på 30 minutter og med 12 ± 3 mm Hg på 60 minutter (t3 = 3,8, P = 0,033, figur 2C). Total sympatisk aktivitet viste bare en marginalt signifikant økning etter 60 minutter (22,1 ± 12,3%, t3 = 2,1, P = 0,128, figur 2A) sammenlignet med baseline. Når vi vurderte den komplette trenden over tid ved å legge til dataene fra 30 minutter, fant vi imidlertid en samlet effekt for tiden på total sympatisk aktivitet (f2,6 = 6,8, P = 0,029), som primært var en signifikant lineær trend (f1 , 3 = 21,2, P = 0,019). Diastolisk BP (figur 2D), hjertefrekvens, (figur 2E) og antall skur per minutt (figur 2B) viste ingen endringer etter koffeinfri kaffe.

Diskusjon

Våre data antyder at kaffe og koffein på samme måte øker MSA og BP hos ikke-vanlige kaffedrikkere, mens vanlige kaffedrikkere ikke viser BP-respons til tross for MSA-aktivering. Videre resulterte koffeinfri kaffe og koffein i en lignende tid ved tilstandsinteraksjon for total sympatisk nerveaktivitet, noe som tyder på at andre stoffer enn koffein kan være ansvarlige for den stimulerende effekten av kaffe på det kardiovaskulære systemet. Det faktum at kaffe og koffeinfri kaffe, som ikke er vanlige, har økt MSA og BP, er spennende og støtter hypotesen om at andre stoffer enn koffein er ansvarlige for kardiovaskulær effekt av å drikke kaffe.

Denne studien viser for første gang at koffein aktiverer SNS, øker systolisk og diastolisk BP, og reduserer hjertefrekvensen, selv om kaffedrikking forårsaket en økning i SNS-aktivitet med samtidig økning av BP hos ikke-vanlige kaffedrikkere. Videre og overraskende viste ikke-beboere kaffedrikkere også lignende kardiovaskulære responser etter koffeinfri kaffe.

Prospektive og epidemiologiske studier ga kontroversielle resultater på kardiovaskulære effekter av kaffedrikking. Faktisk har kaffedrikking vært knyttet til både forhøyet6 og redusert7 BP og til og med til ingen effekt på BP.8 Uoverensstemmelsene i de rapporterte studiene kan delvis tilskrives metodiske mangler og manglende kontroll av forvirrende variabler, inkludert BP, baseline BP, røykevaner kjønnsforskjeller, kosthold og alkoholinntak, stress og fedme, samt unøyaktig bestemmelse av daglig inntak av kaffe og koffein.17,18 Det er sannsynlig at ulik fordeling av kaffe-habitus i disse studiene, i samsvar med våre observasjoner, kan redegjøre for noen av inkonsekvensene i studiene som analyserer det hypertensive potensialet til kaffe. I denne sammenheng ble studier som viste akutt økning i BP utført hos ikke-vanlige drikkere eller hos vanlige drikkere etter langvarig avholdenhet.

Spesielt er de differensielle akutte effektene av koffein og kaffe på SNS ikke tidligere vurdert hos mennesker in vivo. Denne studien er den første som demonstrerer en aktivering av SNS av koffein og kaffe samt koffeinfri kaffe. Pressoreffekten av koffein og kaffe sett hos ikke-beboende kaffedrikkere må være relatert til en sentral eller mulig perifer SNS-aktivering. Det faktum at BP økte mens hjertefrekvensen sank eller forble uendret, antyder en differensiell stimulering av perifer og hjertesympatiske nerveaktivitet av koffein og kaffe. Det er sannsynlig at økningen i BP induserte en baroreseptormediert hemming av hjerte-sympatisk aktivitet fordi den ses etter infusjon av et vasopressor-stoff. 19,20 Pressoreffekten av drikkevann er beskrevet21 hos pasienter som ble oppfordret til å drikke en stort volum (~ 500 ml) så raskt som mulig og var knyttet (selv om det ikke ble målt direkte) til aktivering av SNS. Denne effekten kan delvis skyldes blæreutbredelse, kjent for å aktivere SNS.15 Tatt i betraktning det lille volumet av espresso som er drukket i studien vår (~ 30 ml), er dette mindre sannsynlig.

Så langt har de kardiovaskulære stimulerende effektene av kaffe har vært knyttet til sympatisk nerveaktivering av koffein. Faktisk induserte også koffein intravenøst denne forventede responsen. Imidlertid gir vi her bevis for at hos ikke-beboende kaffedrikkere er kardiovaskulær aktivering av kaffe uavhengig av koffeininnhold. Faktisk førte koffeinfri kaffe til en økning i MSA og BP som ligner på den som er forårsaket av koffeinholdig espresso, noe som tyder på at andre stoffer enn koffein formidler sympatisk aktivering og BP-økningen etter kaffedrikking. Denne tolkningen støttes av andre funn: Inntak av en trippel espresso forårsaket ikke noen økning i BP hos vanlige kaffedrikkere, sannsynligvis på grunn av indusert toleranse. Forskjellene i BP-endringene mellom vanlige og ikke-bosatte kaffedrikkere var imidlertid ikke relatert til tap av sympatisk nerveaktivering av koffein. Tvert imot fremkalte intravenøs koffein lignende endringer i sympatisk aktivitet i begge gruppene. Dermed ser det heller ikke ut til å være koffeintoleranse mot kaffe. En placeboeffekt hos ikke-beboende kaffedrikkere kan ikke utelukkes med sikkerhet; imidlertid endres mønsteret over tid, med en langsom, progressiv økning i BP og MSA, i tråd med økningen i sirkulerende koffeinnivå, noe som antyder en ekte farmakologisk effekt.

I følge våre resultater er effekten Vanlig kontra ikke-beboende kaffedrikking er så viktig at passende stratifisering av pasienter virker viktig for å analysere data i dette feltet.Faktisk ble de fleste studiene på den akutte effekten av koffein eller kaffe som rapporterte om en pressoreffekt, utført hos ikke-vanlige kaffedrikkere14 eller etter langvarig avholdenhet.22 Den akutte effekten av kaffedrikking hos vanlige kaffedrikkere har aldri blitt dokumentert, mens epidemiologiske studier er hovedsakelig basert på vanlige kaffedrikkere. Nylig publiserte epidemiologiske studier klarte ikke å demonstrere en klar sammenheng mellom økende nivåer av kaffeforbruk og risiko for kardiovaskulær sykelighet eller dødelighet, 3 og til og med en gunstig effekt er blitt postulert.5

Det er ganske mulig at det potensielle uønskede effekter som tidligere er vurdert til kaffe, kan være betydelig mindre tydelige når de konsumeres regelmessig. Faktisk er det sannsynlig at på grunnlag av våre resultater – og epidemiologiske studier8 – er det ikke sannsynlig at kaffedrikking kan betraktes som en risikofaktor for høyt blodtrykk hos normotensive personer uten genetisk bakgrunn for høyt blodtrykk. Om avkom fra hypertensive foreldre reagerer annerledes på kaffe eller koffein – som de gjør mot mental stress12 – gjenstår å undersøke. Sikkert, i vanlige kaffedrikkere synes ikke kaffebegrensning å være medisinsk nødvendig. Identifikasjon av ingrediens (er) av annen kaffe enn koffein som er ansvarlig for kardiovaskulær aktivering, kan føre til at nye former for kaffe virkelig mangler uønskede stimulanser.

Fotnoter