토론
75 세 이상의 비교적 균질 한 커뮤니티 거주 인구 집단에서 다음을 발견했습니다. 1) ε2 대립 유전자는 젊은 노인 (< 85 세)에서 알츠하이머 병에 대한 보호를 제공합니다. 그리고 (2) APOE ε4 대립 유전자와 알츠하이머 병 위험 사이의 연관 강도는 여성보다 남성에서 더 강합니다. 잠재적 인 혼란스러운 편향이나 선택적 생존이 APOE 유전형 특이적인 질병에 미치는 영향에서 관찰 된 연령 및 성별 차이를 설명 할 수있을 것 같지 않습니다.
다양한 연구에서 알츠하이머 병에 대한 APOE ε4 대립 유전자 특정 위험이보고되었습니다. 나이가 들면서 70 세까지 증가하고 그 이후에는 감소합니다 .5,13–15 75 년 전에는 ε4 대립 유전자-알츠하이머 연관성의 연령 변화를 평가할 수 없었지만, 데이터에 따르면 ε4 대립 유전자가 알츠하이머 병에 미치는 위험 효과 이 개념은 알츠하이머 병에 대한 ε4 관련 위험이 75 세 이후에 연령에 따라 뚜렷한 차이가없는 것으로 나타난 이전 인구 연구 10와 일치합니다. 몇몇 인구 기반 연구에서는 ε4 대립 유전자가 알츠하이머 병 또는인지 저하 발달에 더 강한 여성 특정 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 .28–30이 발견은 여성에서 알츠하이머 병 발병률이 더 높음을 부분적으로 뒷받침하는 것으로 간주되었습니다. 대조적으로, 북유럽의 최근 인구 기반 연구는 여성보다 남성에서 APOE ε4 대립 유전자와 알츠하이머 병 사이에 더 강한 연관성을 나타 냈습니다 .16,17이 최근 연구에 따르면 APOE 간의 상호 작용을 발견했습니다. ε4 및 성별은 알츠하이머 병 발생시 ε4 대립 유전자가 여성에 비해 남성에서 알츠하이머 병 발병 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다. 우리 집단에서 ε4 대립 유전자 빈도의 성별 차이가 보이지 않았기 때문에, 여성 (10.5 %)에 비해 남성 (33.3 %)에서 ε4 대립 유전자를 소유함으로써 발생하는 알츠하이머 병의 상당한 집단 기인 위험은 주로 다음과 같습니다. 남성에서 더 강력한 APOE ε4 대립 유전자-알츠하이머 병 연관성.
지금까지 알츠하이머 병의 위험에 대한 ε4 대립 유전자의 유전자 용량 효과를 평가 한 인구 기반 전향 적 연구는 거의 없었습니다. 일반 인구에서 APOE ε4 동형 접합 사람들. 로테르담 연구의 중첩 된 사례 대조 분석에서 10 알츠하이머 병의 위험 비율은 ε3 / ε3 유전자형과 비교하여 ε3 / ε4 유전자형의 경우 1.8, 동형 접합 ε4 대립 형질의 경우 6.2였으며, 코펜하겐 심장 연구에서는 이에 상응하는 수치는 3.3과 10.1.8이었다. 우리의 연구는 ε4 대립 유전자의 수와 알츠하이머 병 위험 사이에 명확한 용량-반응 관계를 보여 주었지만, 용량 연관의 강도는 이전에보고 된 것보다 덜 강했습니다. 연구 모집단의 특성 차이와 잠재적 인 혼란 요인을 고려할 때 이러한 불일치를 크게 설명 할 수 있습니다. 예를 들어, 연구 모집단은 훨씬 더 오래되었고 분석에서 더 많은 공변량을 고려했습니다. 또한 일부 연구에서는 비 ε4 대립 유전자를 참조 범주로 사용하여 알츠하이머 병에 대한 ε4 대립 유전자 관련 위험을 추정했습니다 .31,32이 연구와 비교하기 위해 ε4 대립 유전자 대 비 ε4 대립 유전자의 위험 효과도 추정했습니다. 그러나 이것은 일반적으로 알츠하이머 병 발병에 대한 ε2 대립 유전자의 잠재적 인 보호 효과로 인해 대립 유전자의 위험 역할을 과대 평가할 수 있습니다.
메타 분석 연구가 제안했습니다. ε2 / ε3 유전자형 (아마도 ε2 / ε2 유전자형)이 알츠하이머 병에 대한 보호를 발휘할 수 있지만 연령에 따라 다르지 않았습니다 .5 최근에 ε2 대립 유전자와 알츠하이머 병 위험 감소 사이의 연관성이 일부보고되었습니다. 인구 기반 연구 .9-12 ε2 대립 유전자의 중요하지 않은 보호 효과는 55 세 이상의 로테르담 코호트에서 연령층에 걸쳐 유사하게 보였습니다 .10 MRC인지 기능 및 노화 연구에서 ε2를 모두 보유한 11 명의 피험자 ele은 치매 위험이 낮은 것으로 밝혀졌지만 그 수가 적기 때문에 위험 감소는 유의하지 않았습니다. 이 연구의 성별 특이 적 분석은 남성과 여성 간의 대립 유전자 효과에 어떤 차이도 보여주지 않았습니다. 미국의 노인 가톨릭 성직자들을 대상으로 한 코호트 연구에 따르면 APOE ε2 대립 유전자는 알츠하이머 병의 정의 특징 인 일시적 기억력 저하로부터 보호 할 수 있음이 밝혀졌습니다 .12 알츠하이머 병에 대한 ε2 대립 유전자의 보호는 주로 제한된 통계적 힘으로 인해 덜 분명했습니다. . 반면에, 2 건의 인구 기반 연구에서는 알츠하이머 병에 대한 ε2 대립 유전자의 보호에 대한 증거가 없었습니다.6,8 우리 연구에서 중요한 발견 중 하나는 알츠하이머 병에 대한 ε2 대립 유전자 (대부분 ε2 / ε3 유전자형)의 이점이 연령에 따라 다르다는 것입니다. 즉, 명백한 보호는 주로 75 ~ 84 세의 사람들에게있었습니다. 추가 분석에 따르면 알츠하이머 병에 대한 ε2 대립 유전자의 보호는 여성에서만 존재하는 것으로 나타 났지만, 우리 연구 코호트에 남성이 너무 적기 때문에이 연령대에서 ε2 대립 유전자의 효과에 실제 성별 차이가 있는지 여부를 확인할 수 없었습니다. 대립 유전자의 보균자와 신뢰 구간은 대체로 겹쳤다. 알츠하이머 병에 대한 ε2 대립 유전자 효과의 연령 및 성별 차이에 대한 추가 설명은 이전의 일관성없는 발견을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 일부 연구에서보고 된 알츠하이머 병에 대한 ε2 대립 유전자 특이 적 효과는 연령과 성별로 지정되지 않을 수 있습니다.
신경 병리학 연구는 다양한 APOE 유전자형의 위험 및 이점 효과를 β-의 밀도와 연관 시켰습니다. 알츠하이머 병변의 특징 인 뇌의 아밀로이드 단백질과 신경 섬유 엉킴 33,34. 질병에 대한 APOE 유전자형 특정 효과의 연령 및 성별 변이에 대한 가능한 설명은 무엇입니까? 첫째, 코호트에서 더 많은 남성이 혈관 질환에 걸린 반면 (24.7 % 대 19.2 %, p = 0.07) 더 많은 여성이 항 고혈압 약물로 치료 받았습니다 (46.7 % 대 35.2 %, p <0.01). 이는 ε4 대립 유전자-알츠하이머 연관성의 성별 차이를 부분적으로 설명 할 수 있습니다. 왜냐하면 이전 연구 2,35,36에서 혈관 장애가 치매 과정을 진행시킬 수있는 반면 항 고혈압 약물을 사용하면 ε4 대립 유전자가 질병에 미치는 위험 효과를 감소시킬 수 있음이 나타났기 때문입니다. 둘째, ε4 특정 위험의 연령과 성별 차이는 뇌에서 알츠하이머 병변의 변이 심각도를 반영 할 수 있습니다. 신경 병리학 적 연구에 따르면 ε4 대립 유전자는 남성의 경우 모든 연령대에 걸쳐 노인성 플라크와 관련이있는 반면 여성의 경우에는 그러한 관계가 있음을 나타냅니다. 세 번째로, 이전 연구에서 APOE 유전자형이 혈장 지질 대사 및 죽상 동맥 경화성 질환에 미치는 성 차별 효과가 밝혀졌습니다 .38,39 예를 들어 Framingham 연구에서 주요 잠재적 교란 자, 소유를 통제 한 후 ε4 대립 유전자 (ε3 / ε3와 비교) 중 남성에서만 심혈관 질환 위험이 더 높았습니다. 혈청 콜레스테롤과 죽상 경화증은 직접 또는 APOE ε4와 함께 작용하여 알츠하이머 병의 위험을 증가시킬 수 있으므로 2,40 이는 ε4 대립 유전자-알츠하이머 연관성에서 성별 차이에 기여할 수 있습니다. 설명을 제공하기 전에 연령 및 성별 차이 ε2 대립 유전자-알츠하이머 병 연관성을 확인해야합니다.
이 연구의 잠재적 한계는 APOE 유전자형에 대한 정보가 초기의 거의 1/3에 대해 누락되었다는 것입니다. 적격 치매없는 피험자. 그러나 탈락 분석은 이것이 우리 인구의 대표성을 심각하게 해치지 않을 수 있음을 시사했으며 민감도 분석은 APOE 유전자형-치매 연관성 추정에 누락 된 값의 잠재적 인 영향에 대한 증거를 보여주지 않았습니다 .35 또한 신경 영상 및 부검의 부족 알츠하이머 병 진단을위한 검증 된 정보는 오 분류로 이어질 수 있지만 이는 APOE 유전자형과 질병 위험 간의 연관성을 약화시킬 수 있습니다. 또한 연구 모집단은 입국시 최소 연령이 75 세인 사람들로 구성되었습니다. 따라서 이러한 결과를 젊은 사람들에게 일반화하는 것은 정당화되지 않을 수 있습니다. 마지막으로, 단일 데이터 세트 내에서 여러 가설 테스트를 수행하면 제 1 종 오류 (즉, 위양성 추론) 비율이 높아져 결과에 대한 추가 확인의 필요성이 강조됩니다.
요약하면, APOE ε4 대립 유전자는 알츠하이머 병 위험에 대한 유전자 용량 효과가있는 반면 ε2 대립 유전자는 질병에 대한 보호를 제공합니다. 알츠하이머 병에 대한 APOE 유전자형 특정 위험은 연령과 성별에 따라 다릅니다. 이러한 발견이 반복되는 경우 유전 상담 (예 : APOE 유전자형 관련 위험을 추정하기 위해 연령과 성별을 지정해야 함) 및 알츠하이머 병의 원인에 대한 관련 징후가있을 수 있습니다.