MEGBESZÉLÉS

A ⩾75 éves közösségi lakók ebben a viszonylag homogén populációjában a következőket találtuk: ( 1) az ε2 allél védelmet nyújt az Alzheimer-kór ellen a fiatalabb idős emberekben (< 85 év); és (2) az APOE ε4 allél és az Alzheimer-kór kockázata közötti asszociációs erő erősebb a férfiaknál, mint a nőknél. Valószínűtlennek tűnik, hogy a lehetséges zavaró torzítások vagy szelektív túlélések megmagyarázzák a megfigyelt életkor- és nemkülönbséget az APOE genotípus-specifikus, a betegségre gyakorolt hatásában.

Számos tanulmány számolt be arról, hogy az APOE ε4 allél specifikus kockázata az Alzheimer-kórnak az életkorral 70 év körül növekszik, és ezután csökken. 5,13–15 Nem tudtuk értékelni az ε4 allél-Alzheimer társulás életkori változását 75 év előtt, de adataink azt mutatták, hogy az ε4 allél kockázati hatása az Alzheimer-kórra 75 év után nem változhat életkor szerint. Ez a felfogás összhangban van egy korábbi népességi vizsgálattal, 10 amelyben az Alzheimer-kór ε4-es kockázata 75 év után az életkorral nem változott kifejezetten. Néhány népességalapú tanulmány kimutatta, hogy az ε4 allél erősebb női specifikus hatása van az Alzheimer-kórra vagy a kognitív hanyatlás kialakulására. 28–30. Ezt a megállapítást az Alzheimer-kór nőknél gyakoribb előfordulásának részleges alátámasztásaként tekintették, mint férfiak. 29,30 Ezzel szemben a közelmúltban végzett észak-európai népesség-vizsgálat erősebb összefüggést mutatott az APOE ε4 allél és az Alzheimer-kór között a férfiaknál, mint a nőknél. Az ε4 és a nem az Alzheimer-kór előfordulása esetén, amelyben az ε4 allél nagyobb kockázatot jelentett az Alzheimer-kór kialakulásában férfiaknál, mint a nőknél. Mivel populációnkban nem tapasztaltak nemi különbséget az ε4 allél gyakoriságában, az Alzheimer-kór jelentős populációval összefüggő kockázata, amely a férfiak ε4 alléljének birtoklásából (33,3%) származott a nőkhöz képest (10,5%), elsősorban annak tudható be, hogy erősebb APOE ε4 allél-Alzheimer-kór asszociáció férfiaknál.

Eddig kevés populációalapú prospektív tanulmány értékelte az ε4 allél gén-dózishatását az Alzheimer-kór kockázatára, részben a korlátozott számú APOE ε4 homozigóta emberek az általános populációban. A rotterdami vizsgálat beágyazott eset-kontroll elemzésében 10 az Alzheimer-kór kockázati aránya 1,8 volt az ε3 / ε4 genotípusnál és 6,2 a homozigóta ε4 allélnál az ε3 / ε3 genotípushoz képest, míg a koppenhágai szívvizsgálatban a megfelelő számunk 3,3 és 10,1,8 volt. Vizsgálatunk egyértelmű dózis-válasz összefüggést mutatott az ε4 allélok száma és az Alzheimer-kór kockázata között, de a dózis-asszociáció erőssége kevésbé volt erősebb, mint korábban beszámoltak. A vizsgált populáció jellemzőinek, valamint a potenciális zavarók figyelembevételének különbségei nagyban magyarázhatják ezeket az eltéréseket. Például vizsgálati populációnk sokkal idősebb volt, és elemzésünk során több kovariátot vettünk figyelembe. Ezenkívül néhány tanulmány megbecsülte az Alzheimer-kór ε4 alléljével kapcsolatos kockázatát azzal, hogy referenciakategóriaként nem ε4 allélt használt. 31,32 Ezekkel a vizsgálatokkal összehasonlítva megbecsültük az ε4 allél és a nem ε4 allél kockázati hatását is a kiegészítő elemzésben, de ez általában az allél kockázati szerepének túlértékeléséhez vezethet az ε2 allél Alzheimer-kór kialakulására gyakorolt potenciális védőhatása miatt.

Metaanalízis-tanulmány javasolta hogy az ε2 / ε3 genotípus (valószínűleg az ε2 / ε2 genotípus) védelmet nyújthat az Alzheimer-kór ellen, de az életkor függvényében nem változott.5 Az utóbbi időben néhány esetben beszámoltak az ε2 allél és az Alzheimer-kór csökkent kockázatának összefüggéséről. népességalapú vizsgálatok.9–12 Az ε2 allél nem szignifikánsan védő hatása hasonlónak tűnt az 55 éves vagy annál idősebb rotterdami kohorsz korcsoportjaiban.10 Az MRC kognitív funkcióval és öregedéssel foglalkozó vizsgálatban 11 alany, Ele-nél alacsonyabb a demencia kockázata, de a csökkent kockázat nem volt szignifikáns a kis szám miatt. A nemekre jellemző elemzés ebben a vizsgálatban nem mutatott különbséget a férfiak és nők közötti allélhatásban. Az idős katolikus klerikusok kohorszvizsgálata az Egyesült Államokban kimutatta, hogy az APOE ε2 allél képes megvédeni az epizodikus memóriaromlástól, ami az Alzheimer-kór meghatározó jellemzője.12 Az ε2 allél védelme az Alzheimer-kórban kevésbé volt nyilvánvaló, főként a korlátozott statisztikai erő miatt . Másrészt két populációalapú vizsgálat nem mutatott bizonyítékot az ε2 allél Alzheimer-kór elleni védelmére.6,8 Vizsgálatunk egyik fontos megállapítása az volt, hogy az ε2 allél, főleg az ε2 / ε3 genotípus előnye az Alzheimer-kórban életkorfüggő volt – vagyis a látszólagos védelem főként 75 és 84 év közötti embereknél volt. Bár további elemzés azt mutatta, hogy az ε2 allél védelme az Alzheimer-kór ellen csak a nők körében volt jelen, nem tudtuk megállapítani, hogy ebben a korcsoportban valódi nemi különbség van-e az ε2 allél hatásában, mert vizsgálati kohorszunk túl kevés férfit tartalmazott az allél hordozói és a konfidencia intervallumok nagyrészt átfedésben voltak. Az Alzheimer-kórra vonatkozó ε2 allélhatás életkori és nemi különbségének további tisztázása hasznos lehet a korábbi következetlen eredmények megértéséhez. Például egyes tanulmányokban jelentett Alzheimer-kórra vonatkozó ε2 allélspecifikus hatást életkor és nem szerint nem lehet meghatározni.

A neuropatológiai vizsgálatok a különböző APOE genotípusok kockázati és haszonhatásait a β- amiloid fehérje és neurofibrilláris gubancok az agyban, 33,34, amelyek az Alzheimer-kór elváltozásainak jellemző tulajdonságai. Milyen magyarázatokkal magyarázható az APOE genotípus-specifikus, a betegségre gyakorolt hatásának életkora és nemi eltérése? Először is, kohorszunkban több férfit érintett érrendszeri betegség (24,7%, szemben 19,2%, p = 0,07), míg több nőt vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezeltek (46,7%, szemben 35,2%, p <0.01). Ez részben magyarázhatja az ε4 allél-Alzheimer-asszociáció nemi különbségét, mert korábbi tanulmányok2,35,36 kimutatták, hogy az érrendszeri rendellenességek elősegíthetik a demencia folyamatát, míg a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása csökkentheti az ε4 allél betegségre gyakorolt kockázati hatását. Másodszor, az ε4 specifikus kockázat életkora és nemi különbsége tükrözheti az Alzheimer-elváltozások variáns súlyosságát az agyban, mivel egy neuropatológiai vizsgálat azt mutatta, hogy az ε4 allél a férfiaknál minden életkorban összefügg a szenilis plakkokkal, míg a nőknél ez a kapcsolat csak 80 éves kor alatt léteztek.37 Harmadszor, a korábbi vizsgálatok az APOE genotípus nemi differenciális hatását tárták fel a plazma lipidanyagcserére és az érelmeszesedéses rendellenességekre. 38,39 A Framingham-tanulmányban például a lehetséges potenciális zavarók kontrollálása után a birtoklás Az ε4 allél (az ε3 / ε3-hoz képest) csak a férfiaknál társult nagyobb kardiovaszkuláris betegség kockázatához. Mivel a szérum koleszterinszint és az ateroszklerózis közvetlenül vagy az APOE ε4-gyel kombinálva növelheti az Alzheimer-kór kockázatát, 2,40 hozzájárulhat az ε4 allél-Alzheimer-asszociáció nemi különbségéhez. Az életkor és a nemek közötti különbség ε2 allél-Alzheimer-kór társulását ellenőrizni kell, mielőtt bármilyen magyarázatot fel lehetne ajánlani.

A vizsgálat egyik lehetséges korlátja, hogy az APOE genotípusaira vonatkozó információk a kezdeti adatok közel egyharmadában hiányoztak alkalmas demenciától mentes alanyok. A lemorzsolódás azonban azt sugallta, hogy ez nem károsíthatja súlyosan populációnk reprezentativitását, és az érzékenységi elemzés nem mutatott bizonyítékot arra, hogy a hiányzó értékek potenciálisan befolyásolják az APOE genotípus-demencia társulás becslését. az Alzheimer-kór diagnosztizálására szolgáló igazolt információk téves osztályozáshoz vezethetnek, de ez csak gyengítheti az APOE genotípusok és a betegség kockázata közötti összefüggést. Ezenkívül a vizsgált populáció olyan személyekből állt, akiknek a belépéskor legalább 75 éves volt a kora. Így lehet, hogy nem indokolt, ha ezeket a megállapításokat fiatalabb embereknek általánosítanánk. Végül, az egyetlen adatkészleten belüli többféle hipotézisvizsgálat az I. típusú hiba magasabb arányához vezethet (vagyis hamis pozitív következtetéshez), ami hangsúlyozza a megállapítások további megerősítésének szükségességét.

Összefoglalva: az APOE ε4 allél géndózisban befolyásolja az Alzheimer-kór kockázatát, míg az ε2 allél védelmet nyújt a betegséggel szemben. Az Alzheimer-kór APOE genotípus-specifikus kockázata életkor és nem szerint változik. Ezeknek a megállapításoknak, ha megismétlődnek, releváns jelzései lehetnek a genetikai tanácsadónak (például meg kell határozni az életkorot és a nemet az APOE genotípussal kapcsolatos kockázatának becsléséhez), valamint az Alzheimer-kór etiológiájához.