KESKUSTELU
Tässä ~ 75-vuotiaiden yhteisöasukkaiden suhteellisen homogeenisessä populaatiossa havaitsimme: ( 1) ε2-alleeli tarjoaa suojan Alzheimerin tautia vastaan nuoremmille vanhuksille (< 85 vuotta); ja (2) APOE ε4-alleelin ja Alzheimerin taudin riskin välinen yhteys on vahvempi miehillä kuin naisilla. Vaikuttaa epätodennäköiseltä, että mahdolliset sekoittavat ennakkoluulot tai selektiiviset eloonjäämiset voisivat selittää havaitun ikä- ja sukupuolieron APOE-genotyyppikohtaisissa vaikutuksissa tautiin.
Lukuisissa tutkimuksissa on raportoitu, että APOE ε4-alleelikohtainen riski Alzheimerin taudille kasvaa iän myötä noin 70 vuoteen ja laskee sen jälkeen. 5,13–15 Emme pystyneet arvioimaan ε4-alleeli-Alzheimer-yhdisteen ikävaihtelua ennen 75 vuotta, mutta tietomme osoittivat, että ε4-alleelin riskivaikutus Alzheimerin tautiin ei välttämättä vaihdella iän mukaan 75 vuoden jälkeen. Tämä käsitys on yhdenmukainen aiemman väestötutkimuksen 10 kanssa, jossa Alzheimerin taudin ε4-riskillä ei näyttänyt olevan selvää vaihtelua iän myötä 75 vuoden jälkeen. Muutamat väestöpohjaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ε4-alleelin naisilla on voimakkaampi vaikutus Alzheimerin tautiin tai kognitiivisen heikkenemisen kehittymiseen.28–30 Tätä havaintoa on pidetty osittaisena tukena naisten Alzheimerin taudin yleisemmälle esiintyvyydelle kuin miehet.29,30 Sitä vastoin äskettäinen Pohjois-Euroopasta tehty väestöpohjainen tutkimus osoitti vahvemman yhteyden APOE ε4-alleelin ja Alzheimerin taudin välillä miehillä kuin naisilla. 16,17 Tämän tuoreen tutkimuksen mukaan havaitsimme vuorovaikutuksen APOE: n välillä ε4 ja sukupuoli Alzheimerin taudin esiintymisessä, jossa ε4-alleelilla oli suurempi riski kehittää Alzheimerin tauti miehillä kuin naisilla. Koska ε4-alleelien esiintymistiheydessä ei havaittu sukupuolieroja väestöstämme, Alzheimerin taudin huomattava väestöön liittyvä riski, joka johtui miesten ε4-alleelin hallussapidosta (33,3%) verrattuna naisiin (10,5%), johtuu pääasiassa vahvempi APOE ε4-alleeli-Alzheimerin tautiyhdistys miehillä.
Harvoissa populaatiopohjaisissa prospektiivisissa tutkimuksissa on toistaiseksi arvioitu ε4-alleelin geeniannosvaikutus Alzheimerin taudin riskiin, osittain rajoitetun määrän APOE ε4 homotsygoottista väestöä. Rotterdamin tutkimuksen sisäkkäisessä tapaus-kontrollianalyysissä 10 Alzheimerin taudin riskisuhteet olivat 1,8 ε3 / ε4-genotyypillä ja 6,2 homotsygoottisella ε4-alleelilla verrattuna ε3 / ε3-genotyyppiin, kun taas Kööpenhaminan sydäntutkimuksessa vastaavat luvut olivat 3,3 ja 10,1,8 Tutkimuksemme osoitti selkeän annos-vastesuhteen ε4-alleelien lukumäärän ja Alzheimerin taudin riskin välillä, mutta annosyhdistelmän vahvuus oli vähemmän voimakas kuin aiemmin raportoitiin. Erot tutkimusväestön ominaisuuksissa ja mahdollisten sekoittajien huomioon ottamisessa voivat suurelta osin selittää nämä ristiriidat. Esimerkiksi tutkimusväestömme oli paljon vanhempi ja useammat kovariaatit otettiin huomioon analyysissämme. Lisäksi joissakin tutkimuksissa on arvioitu ε4-alleeliin liittyvä riski Alzheimerin taudille käyttämällä vertailuluokana ei-ε4-alleelia. 31,32 Vertailemaan näihin tutkimuksiin arvioimme myös ε4-alleelin ja ei-ε4-alleelin riskivaikutuksen. lisäanalyysissä, mutta tämä voi yleensä johtaa alleelin riskiroolin yliarviointiin ε2-alleelin potentiaalisen suojaavan vaikutuksen vuoksi Alzheimerin taudin kehittymiseen.
Metaanalyysitutkimus ehdotti että ε2 / ε3-genotyyppi (luultavasti ε2 / ε2-genotyyppi) voisi suojata Alzheimerin tautia vastaan, mutta se ei vaihdellut iän mukaan.5 Äskettäin on raportoitu, että ε2-alleelin ja Alzheimerin taudin riskin välillä on yhteys populaatiopohjaiset tutkimukset.9–12 ε2-alleelin ei-merkittävästi suojaava vaikutus vaikutti samanlaiselta iäkerroksissa Rotterdamin kohortissa 55-vuotiaita ja sitä vanhempia.10 MRC-kognitiivisen toiminnan ja ikääntymisen tutkimuksessa 11 koehenkilöä, joilla oli kaikki eleillä todettiin olevan pienempi dementian riski, mutta pienentynyt riski ei ollut merkittävä pienen määrän takia. Sukupuolikohtainen analyysi tässä tutkimuksessa ei osoittanut eroa miesten ja naisten alleelivaikutuksessa. Yhdysvaltojen ikääntyneiden katolisten papiston kohorttitutkimus osoitti, että APOE ε2-alleeli pystyi suojaamaan jaksolliselta muistin heikkenemiseltä, mikä on Alzheimerin taudin määrittelevä piirre.12 Alzheimerin taudin ε2-alleelin suoja oli vähemmän ilmeinen, lähinnä rajoitetun tilastollisen voiman vuoksi . Toisaalta kahdessa populaatiopohjaisessa tutkimuksessa ei saatu näyttöä siitä, että ε2-alleeli olisi suojattu Alzheimerin tautia vastaan.6,8 Yksi tutkimuksen tärkeistä havainnoista oli, että ε2-alleelin, enimmäkseen ε2 / ε3-genotyypin, hyöty Alzheimerin taudista oli iästä riippuvainen – eli näennäinen suoja oli pääasiassa 75-84-vuotiailla. Vaikka lisäanalyysi osoitti, että ε2-alleelin suoja Alzheimerin tautia vastaan oli vain naisilla, emme pystyneet selvittämään, onko todellinen sukupuoliero ε2-alleelin vaikutuksessa tässä ikäryhmässä, koska tutkimuskohortissamme oli liian vähän miehiä alleelin kantajat ja luottamusvälit olivat pääosin päällekkäisiä. Ikä- ja sukupuolierojen tarkempi selvitys Alzheimerin taudin β2-alleelivaikutuksessa voi olla hyödyllistä ymmärtääksesi aikaisempia epäjohdonmukaisia havaintoja. Esimerkiksi joissakin tutkimuksissa raportoitua ε2-alleelikohtaista vaikutusta Alzheimerin tautiin ei välttämättä voida määritellä iän ja sukupuolen mukaan.
Neuropatologiset tutkimukset ovat yhdistäneet APOE-genotyyppien riski- ja hyötyvaikutukset β- amyloidiproteiini ja neurofibrillaariset sotkut aivoissa, 33,34, jotka ovat Alzheimerin vaurioiden tunnusmerkkejä. Mitkä ovat mahdolliset selitykset APOE-genotyyppikohtaisten vaikutusten taudille ikä- ja sukupuolivaihteluille? Ensinnäkin kohortissamme verisuonitauti vaikutti useampiin miehiin (24,7% vs. 19,2%, p = 0,07), kun taas enemmän naisia hoidettiin verenpainelääkkeillä (46,7% vs. 35,2%, p <0.01). Tämä voi osittain selittää sukupuolten välisen eron ε4-alleelin ja Alzheimerin yhdistelmässä, koska aiemmat tutkimukset 2, 35, 36 ovat osoittaneet, että verisuonihäiriöt voivat edistää dementiaprosessia, kun taas verenpainelääkkeiden käyttö voi vähentää ε4-alleelin riskivaikutusta tautiin. Toiseksi, ε4-spesifisen riskin ikä- ja sukupuolierot saattavat heijastaa aivojen Alzheimer-vaurioiden muunnelmia, sillä neuropatologinen tutkimus osoitti, että ε4-alleeli liittyi miesten kaiken ikäisiin seniiliplakkiin, kun taas naisilla tällainen suhde oli olemassa vain alle 80-vuotiailla.37 Kolmanneksi aiemmat tutkimukset ovat paljastaneet APOE-genotyypin sukupuolieron vaikutuksen plasman lipidien aineenvaihduntaan ja ateroskleroottisiin häiriöihin. 38,39 Esimerkiksi Framingham-tutkimuksessa suurten mahdollisten sekoittimien hallinnan jälkeen ε4-alleelista (verrattuna ε3 / ε3: een) liittyi suurempi riski sydän- ja verisuonitauteihin vain miehillä. Koska seerumin kolesteroli ja ateroskleroosi voivat vaikuttaa suoraan tai yhdessä APOE ε4: n kanssa Alzheimerin taudin riskin lisäämiseksi, 2,40 se voi vaikuttaa sukupuolieroon ε4 alleelin ja Alzheimerin taudin välillä. Ikä- ja sukupuoliero ε2 alleeli-Alzheimerin tauti -yhdistys on tarkistettava, ennen kuin mitään selityksiä voidaan tarjota.
Tämän tutkimuksen mahdollinen rajoitus on, että tietoja APOE-genotyypeistä puuttui melkein kolmanneksesta alkuperäisestä. kelvolliset dementiapotilaat. Kuitenkin keskeytysanalyysi ehdotti, että tämä ei välttämättä vahingoittaisi vakavasti väestömme edustavuutta, eikä herkkyysanalyysi osoittanut mitään näyttöä puuttuvien arvojen mahdollisesta vaikutuksesta APOE: n genotyypin ja dementian assosiaation arvioon.35 Lisäksi neurokuvantamisen ja ruumiinavauksen puute todennettu tieto Alzheimerin taudin diagnosoimiseksi voi johtaa luokittelun vääristymiseen, mutta tämä voi vain heikentää APOE-genotyyppien ja taudin riskin välistä yhteyttä. Lisäksi tutkimusväestö koostui henkilöistä, joiden alaikäraja oli 75 vuotta. Siksi ei voi olla perusteltua yleistää näitä havaintoja nuoremmille. Lopuksi useiden hypoteesitestien tekeminen yhdessä tietojoukossa voi johtaa tyypin I virheiden (eli väärän positiivisen päätelmän) määrän kasvuun, mikä korostaa tarvetta vahvistaa vahvistuksemme havainnoihimme.
Yhteenvetona APOE e4-alleelilla on geeniannosvaikutus Alzheimerin taudin riskiin, kun taas e2-alleeli tarjoaa suojan tautia vastaan. Alzheimerin taudin APOE-genotyyppikohtaiset riskit vaihtelevat iän ja sukupuolen mukaan. Näillä havainnoilla, jos ne toistetaan, voi olla merkityksellisiä indikaatioita geneettiselle neuvonantajalle (esimerkiksi ikä ja sukupuoli tulisi määritellä APOE: n genotyyppiin liittyvän riskin arvioimiseksi) sekä Alzheimerin taudin etiologialle.