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Debido a la falta de L-gulonolactona oxidasa, el ser humano es una de las pocas especies que no es capaz de sintetizar el ácido ascórbico químicamente inestable (vitamina C ) (Chatterjee et al. 1961). Esta pérdida mutacional, que probablemente tuvo lugar en un ancestro primate remoto del hombre (Gluecksohn-Waelsch 1963), provoca una dependencia de las fuentes dietéticas de vitamina C, pero también puede considerarse una ventaja, ya que la síntesis de ácido ascórbico requiere una gran cantidad de costosas reservas de glucosa. . En promedio, el cuerpo humano pierde aproximadamente el 3% de su contenido de vitamina C por día, que es la pérdida diaria porcentual correspondiente al proceso de eliminación de primer orden de la vitamina C suponiendo que no se ingiera. Esto limita severamente el tiempo libre de enfermedad y de supervivencia cuando los sujetos siguen una dieta pobre en vitamina C, porque este nutriente es un antioxidante de primera línea que actúa como eliminador de radicales libres. La vida media del ácido ascórbico es de aproximadamente 16 días (Yung et al. 1978). En sujetos sin ingesta de vitamina C, el ácido ascórbico ya no se detecta en la sangre después de 35 a 40 días (Willet 1998). En 1939, un cirujano de Harvard pasó deliberadamente a una dieta libre de C, y aunque su nivel de vitamina en sangre descendió rápidamente, fue solo después de 12 semanas que comenzó a sentir fatiga (Crandon et al. 1940). En un ensayo británico más grande durante la Segunda Guerra Mundial, tomó de 17 a 20 semanas para que aparecieran signos entre 120 voluntarios (Ningún autor enumeró 1948). En un ensayo posterior con 4 prisioneros estadounidenses, con una dieta líquida purificada, aparecieron cambios en la piel después de 8 a 13 semanas y cambios en las encías en 5 a 27 semanas (Hodges et al. 1969). Entonces, los síntomas clínicos debido a la deficiencia de vitamina C se desarrollan muy lentamente. Además de los resultados contradictorios del uso terapéutico del ácido ascórbico en una amplia gama de enfermedades (Cahill y El-Sohemy 2010), la deficiencia de vitamina C y el escorbuto siempre han sido un problema de salud importante. La inestabilidad in vivo de este factor antiescorbútico se debe a su propensión a la oxidación. Aunque el escorbuto generalmente se considera un problema nutricional, solo ± 17% de la variación de la concentración sérica de vitamina C puede explicarse por la ingesta de vitamina C, como se presenta en la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición. La influencia de la vitamina C en la dieta en las mediciones de ácido ascórbico en este estudio se complicó por el uso de cuestionarios de frecuencia de alimentos que informan de manera deficiente los niveles de vitamina C (Hampl et al. 2004).

Varios factores in vivo relacionados con Se ha demostrado que la inflamación y el estrés oxidativo influyen en la variación biológica de la concentración de vitamina C en los seres humanos. Investigaciones recientes mostraron que los polimorfismos genéticos que codifican la proteína transportadora de vitamina C (SVCT) 1 (gen SLC23A1) (Cahill y El-Sohemy 2009) y la glutatión S-transferasa (GST) (Cahill et al. 2009) pueden afectar las concentraciones de suero en ayunas. ácido ascórbico independiente de la dieta. Los genotipos SVCT1 y SVCT2 modifican la fuerza de la correlación entre la vitamina C de la dieta y el ácido ascórbico sérico (Cahill y El-Sohemy 2009). Las enzimas GST tienen una capacidad protectora contra la deficiencia de vitamina C cuando la vitamina C de la dieta es insuficiente (Cahill et al. 2009). Otro factor importante, la proteína de fase aguda haptoglobina (Hp) se caracteriza por un polimorfismo genético con tres fenotipos (Hp 1–1, Hp 2–1 y Hp 2–2), que resulta de la expresión de dos alelos (Hp 1 y Hp 2) del gen Hp en el cromosoma 16q22. La principal función biológica de Hp es la unión y el reciclaje de la hemoglobina libre (Hb) en el plasma para prevenir el daño oxidativo inducido por el hierro hemo después de la hemólisis (Langlois y Delanghe 1996). Cuando la capacidad de unión a Hb de Hp está saturada, su función antioxidante es asumida por la hemopexina (proteína de unión al hemo) y por la vitamina C.

Los fenotipos de Hp muestran importantes diferencias estructurales y funcionales. Hp 1–1 es una proteína dimérica pequeña (86 kDa), mientras que Hp 2–1 y Hp 2–2 muestran formas poliméricas (hasta 900 kDa). El estado del hierro se ve afectado por el polimorfismo de Hp, ya que Hp 2–2 es menos eficaz en la eliminación de Hb de la circulación. Como consecuencia, los individuos Hp 2-2 muestran retención de hierro en los macrófagos y presentan concentraciones séricas de hierro y ferritina más altas y mayor saturación de transferrina en comparación con los otros fenotipos Hp (Langlois et al. 2000).

La deslocalización del hierro La vía, que ocurre selectivamente en sujetos Hp 2–2, tiene importantes consecuencias biológicas. La retención de hierro es un ejemplo importante de inmunidad nutricional en la defensa contra enfermedades infecciosas (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp actúa como bacteriostático natural al prevenir la utilización de Hb por bacterias patógenas que requieren hierro para su crecimiento. El entorno de restricción de hierro en los fluidos corporales establecido por la unión de Hp-Hb es parte de la defensa no específica contra la invasión bacteriana. El polimorfismo de Hp juega un papel en una serie de infecciones bacterianas y virales (Kasvosve et al. 2010).En la historia temprana de la humanidad, tuvo lugar una mutación exitosa, que demostró ser beneficiosa en términos de conservación del hierro, aunque tuvo un impacto importante en la estabilidad de la vitamina C in vivo (Kamel y Umar 1975).

Hoy en día, el escorbuto todavía se clasifica como un trastorno nutricional o avitaminosis en lugar de una enfermedad genética. En los seres humanos, el estado de la vitamina C no solo está determinado por la dieta, sino también por el medio ambiente, el estilo de vida, las condiciones biológicas y patológicas (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al.2007; Johnston et al.2006). En este artículo, nos centraremos en el vínculo entre el estado de la vitamina C y el polimorfismo Hp discutiendo las siguientes tres hipótesis:

1. La estabilidad de vitamina C depende del estado del hierro y del polimorfismo de Hp.

2. El éxito de la migración humana a largo plazo ha sido fuertemente determinado por el polimorfismo de Hp. Debido a la selección natural, algunas poblaciones caracterizadas por altas frecuencias alélicas de Hp 1 son mucho menos propensas al escorbuto.

3. Los valores de ingesta diaria recomendada (RDA) de vitamina C podrían ser fuertemente Hp dependiente del fenotipo.

El escorbuto es una de las anomalías genéticas metabólicas que nos acompaña desde la prehistoria, como ya fue informada por los egipcios (1550 a. C.) e Hipócrates (460 AC-380 AC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). En su Manual de patología geográfica e histórica, Hirsch describió en detalle los brotes de escorbuto entre los europeos entre 1556 y 1873 (la expedición de Cartier en el siglo XVI, la expedición holandesa a Novaya Zemlya (1594-1596), el puesto de avanzada del ejército estadounidense en Fort Atkinson en 1819, prisión de Perth en el siglo XIX) (Langlois et al.2009; Delanghe et al.2007). La disponibilidad nutricional de ácido ascórbico depende geográficamente. Aunque las pérdidas relativas por escorbuto fueron relativamente menores en Europa, está claro que la mayoría de los brotes de escorbuto descritos se produjeron en Europa. Sin embargo, existe un fuerte sesgo geográfico en esta descripción. Se ha informado de una susceptibilidad particular de los asiáticos del este y sudeste al escorbuto (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). Un informe médico del siglo XVIII que documenta brotes en las guarniciones del ejército chino que operan en el norte del país menciona tasas de tropas afectadas que ascienden al 80 y al 90% (Torck 2009). Además, los marineros japoneses eran particularmente susceptibles al escorbuto durante los accidentes a la deriva en el Pacífico. Entre los náufragos, se han informado tasas de mortalidad de hasta el 50% y el 78% en registros del siglo XIX (Delanghe et al. 2007). Además, en el Japón moderno temprano (siglo XIX), hay una descripción de los soldados Tsugaru con hasta un 72% de mortalidad por escorbuto (Walker 1999; Matsuki 1981). Es importante señalar que estos hechos se remontan a un período de tiempo en el contexto en el que la dieta de la población japonesa generalmente se considera equilibrada nutricionalmente, estable y, por lo tanto, cuya calidad no es probable que sea inferior a las dietas europeas contemporáneas. (Hanley 1991).

Aunque el síndrome escorbútico se ha considerado simplemente como un trastorno nutricional puro, las diferencias en la distribución del fenotipo de Hp pueden ofrecer una explicación plausible de estos hallazgos históricos, que además están respaldados por sólidos in vitro y evidencia bioquímica in vivo (Delanghe et al. 2007). En la evolución humana, el alelo Hp 2 se originó en el sur de Asia, lo que explica las frecuencias más altas de Hp 2 y las más bajas del alelo Hp 1 de tipo salvaje (~ 0,25) en la población local (Fig. 1). La especie humana se encuentra actualmente en un estado de equilibrio genético transitorio, en el que el alelo Hp 2 mutante se ha visto favorecido generalmente durante la evolución. Entre las poblaciones de Europa occidental, las frecuencias alélicas de Hp 1 y Hp 2 son ~ 0,40 y 0,60, respectivamente (Langlois y Delanghe 1996). Sin embargo, hay algunas regiones donde se pueden encontrar poblaciones que presentan altas frecuencias alélicas de Hp 1 (Tabla 1), por ejemplo, las poblaciones indígenas de América Latina (frecuencia de alelos Hp 1: 0.58–0.78). Las poblaciones amerindias que muestran frecuencias alélicas de Hp 1 muy altas demostraron sorprendentemente ser capaces de cruzar el océano en simples balsas sin ningún conocimiento o tecnología avanzada de construcción naval (Heyerdahl 1995). La ventaja de Hp 1–1 como factor genético que favorece la supervivencia en viajes marítimos de larga distancia queda ilustrada por la distribución del fenotipo de Hp entre las poblaciones indígenas de islas remotas. La Isla de Pascua es uno de los lugares más remotos del mundo. Su población indígena Rapa Nui se caracteriza por tener la mayor frecuencia de alelos Hp 1 (0,86) conocida (Delanghe et al. 2007). Sin lugar a dudas, los primeros inmigrantes de la Isla de Pascua y el norte de Canadá han estado sujetos a un agotamiento desafiante de vitamina C (escorbuto) durante el largo viaje.Los documentos de los siglos XVIII y XIX indican que el escorbuto causado por la deficiencia de vitamina C no se observó entre los inuit en contraste con una enfermedad grave observada entre los exploradores del Ártico (Fediuk 2000). Madagascar tiene una población mixta de origen africano y protoindonesio. La frecuencia del alelo Hp 1 de la población de la isla es notablemente más alta que la de las poblaciones fundacionales que la constituyen, lo que aboga por una selección genética basada en el fenotipo Hp durante la migración (Buettner-Janusch et al. 1973). Finalmente, en la población Awyu de Papua Nueva Guinea, que también se caracteriza por un predominio del alelo Hp 1, no se han reportado eventos de escorbuto. En esta área, las regiones con la frecuencia de alelos de Hp 1 más alta (> 0.85) son la isla Frederik Hendrik (West Irian) y la región al norte de ella, que es un gran contraste en Hp frecuencias alélicas con los aborígenes del norte de Australia. Al observar los otros mapas genéticos de Nueva Guinea, no existe un gradiente similar. El polimorfismo de Hp parece ser un factor genético independiente (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Con base en esos hallazgos, el efecto del polimorfismo Hp sobre el metabolismo de la vitamina C ofrece una explicación plausible, aunque especulativa, de cómo durante el curso de la historia humana , algunas poblaciones caracterizadas por una alta frecuencia de alelos de Hp 1 han podido migrar con éxito a largas distancias y pueden sobrevivir con una dieta pobre en vitamina C (Delanghe et al. 2007). Esta sugerencia está respaldada además por los resultados del Estudio de Nutrigenómica y Salud de Toronto. En este estudio, Cahill y El-Sohemy mostraron una interacción gen-dieta en la concentración sérica de ácido ascórbico. A diferencia de los portadores del alelo Hp 1 con una mayor capacidad antioxidante, los sujetos Hp 2–2 tenían un mayor riesgo de deficiencia si no cumplían con la dosis diaria recomendada de vitamina C (Cahill y El-Sohemy 2010). Hp actúa para prevenir los efectos oxidativos y tóxicos del hemo que contiene hierro en la Hb (Na et al. 2005). La estabilidad del ácido ascórbico en los fluidos corporales es menor en individuos con Hp 2–2 (Cahill y El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh y Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Los sujetos con Hp 2–2 son menos eficaces para eliminar la Hb libre del plasma, lo que puede favorecer una depleción de vitamina C mediada por hierro (Langlois et al. 1997; Delanghe y Langlois 2002). Además, la capacidad de los polímeros de Hp 2–2 para filtrarse en el compartimento extravascular está restringida por su elevada masa molecular. Partes del hierro derivado de la Hb se deslocalizan y acumulan en compartimentos de almacenamiento de hierro inertes y de difícil acceso (Delanghe et al. 2007). Los complejos de Hb y Hp 2–2 multimérico exhiben una mayor afinidad por el receptor eliminador de Hb CD163, que explica una transferencia sustancial de hierro a los macrófagos, que los complejos de Hb y el fenotipo Hp 1–1 (Kristiansen et al. 2001) . La carga de hierro de los macrófagos produce estrés oxidativo impulsado por el hierro, que se refleja en concentraciones séricas más bajas de vitamina C en sujetos Hp 2–2 (Delanghe y Langlois 2002). No se observa ninguna diferencia en el umbral renal y la excreción urinaria de ácido ascórbico entre los fenotipos de Hp (Langlois et al. 1997).

Según las directrices de la Food and Nutrition Board, la dosis diaria recomendada de vitamina C, que es la cantidad considerada para mantener una nutrición normal en la población general, es de 90 mg / día para hombres y 75 mg / día para mujeres. Estos datos se han derivado de una población, principalmente de europeos y afroamericanos. Para los fumadores, la cantidad diaria de vitamina C debe aumentarse con 35 mg / día (Food et al. 2000). Sin embargo, con base en los hallazgos mencionados anteriormente, debe tenerse en cuenta la influencia del polimorfismo Hp en la necesidad de vitamina C. La investigación revela que la dieta de los inuit en la bahía de Hudson (una región con predominio del alelo Hp 1) estaba compuesta principalmente de fuentes animales, generalmente percibidas como fuentes pobres de vitamina C. Se supone que los inuit pudieron obtener un nivel mínimo de vitamina C (10 mg / día) de una dieta de alimentos para animales congelados / crudos, fermentados y secos, necesarios para prevenir el escorbuto (Fediuk 2000). Como la estabilidad del ácido ascórbico es menor en individuos Hp 2–2, la ingesta diaria requerida de este nutriente es mayor en comparación con los otros fenotipos Hp (Cahill y El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe y Langlois 2002). Por tanto, unas directrices de RDA mejor adaptadas para el ácido ascórbico teniendo en cuenta los antecedentes étnicos podrían contribuir a una mejor política de salud nutricional.