El café aumenta agudamente la actividad del nervio simpático y la presión arterial independientemente del contenido de cafeína

El café es una de las bebidas más populares, consumida en grandes cantidades en todo el mundo. Aunque su sabor es un factor, muchos lo consumen por sus propiedades estimulantes. El consumo de café se ha asociado con un aumento de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en algunos1,2, pero no en todos los estudios prospectivos y epidemiológicos3,4.Curiosamente, recientemente se informó un efecto beneficioso del café en el estudio Scottish Heart Health.5 en el desarrollo de la hipertensión también es controvertido, ya que el consumo de café se ha relacionado con la presión arterial (PA) elevada6 y reducida7 e incluso se ha demostrado que no tiene ningún efecto sobre la PA8.

El sistema nervioso simpático (SNS) juega un papel importante en la regulación de BP. De hecho, la hiperactividad simpática es un mecanismo patogénico bien establecido en la hipertensión.9-11 La reactividad del SNS ya está mejorada en pacientes con hipertensión límite10, así como durante el estrés mental en la descendencia normotensa de padres hipertensos, 12 lo que sugiere que la activación intermitente del SNS puede en a largo plazo conduce a aumentos persistentes de la PA.

El café contiene varios cientos de sustancias diferentes, 13 pero sus efectos sobre la hemodinámica y el SNS se han relacionado principalmente con la cafeína. De hecho, la administración a corto plazo de cafeína en personas que no beben café aumenta la PA, la actividad de la renina plasmática y las catecolaminas.14 Sin embargo, aún no se han determinado los efectos directos de la cafeína y el café sobre la actividad del SNS, particularmente porque se considera carecen de tales efectos cardiovasculares. Así, el objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de la cafeína, así como del café regular y descafeinado, sobre la actividad del nervio simpático y la hemodinámica en humanos in vivo.

Métodos

Sujetos

La actividad del nervio simpático muscular (MSA) se investigó mediante microneurografía dentro del nervio peroneo en 15 voluntarios sanos (tabla). Se excluyeron los fumadores y los hijos de padres hipertensos (factores de confusión comunes que pueden afectar la actividad del SNS ).12 El comité de ética del Hospital Universitario de Zúrich (Suiza) aprobó el estudio y los voluntarios dieron su consentimiento informado por escrito antes del estudio.

Protocolo experimental

En 15 voluntarios sanos (6 bebedores de café habituales y 9 no habituales) PA arterial, frecuencia cardíaca y Los MSA se registraron continuamente antes y después de diferentes intervenciones (ver más abajo) en los mismos sujetos. Los bebedores de café habituales y los bebedores de café no habituales (definidos como no beber café o cualquier otra bebida que contenga cafeína) se estudiaron después de:

(1) la administración en bolo intravenoso de cafeína (250 mg disueltos en 10 ml de NaCl al 0,9%; n = 10, 5 bebedores de café habituales y 5 no habituales);

(2) administración intravenosa de placebo (10 ml de NaCl al 0,9%; n = 11, 5 bebedores de café habituales y 6 no habituales);

(3) consumo de café (espresso triple; n = 10, 5 bebedores de café habituales y 5 no habituales); y

(4) beber café descafeinado (espresso triple; n = 4, bebedores de café no habituales).

Los sujetos estaban cegados a la intervención (es decir, café versus café descafeinado, y administración intravenosa de cafeína versus placebo) Todos los sujetos se estudiaron en posición supina después de la abstinencia del café durante al menos 16 horas en condiciones estandarizadas, es decir, por la tarde (2:00 pm) después de una comida ligera y después de la micción para evitar cualquier aumento en el SNS actividad a través de la distensión de la vejiga.15 La pierna se fijó con una almohadilla de vacío y se colocaron las derivaciones de ECG, el manguito de presión arterial y el medidor de tensión respiratoria. Se insertó un catéter permanente (DeltaFlo2, calibre 20, DELTA-MED) en una vena cubital. Después de un período de rodaje y una hemodinámica estable durante 15 minutos, se obtuvieron registros de referencia y muestras de sangre.

Los niveles de cafeína en plasma se determinaron al inicio y a los 15, 45 y 75 minutos después de la administración de cafeína intravenosa o placebo y (debido a la absorción intestinal lenta) 30, 60 y 90 minutos después de la ingestión oral de café, respectivamente.

Microneurografía

La microneurografía se realizó como se describió anteriormente .12,16 Se obtuvieron registros multifibras de MSA durante toda la duración del estudio desde el nervio peroneo posterior a la cabeza del peroné con microelectrodos de tungsteno (diámetro del eje de 200 μm, punta sin aislamiento de 1 a 5 μm; Medical Instruments, Universidad de Iowa) . Se insertó un electrodo de referencia por vía subcutánea a 1 a 2 cm del electrodo de registro. Los electrodos se conectaron a un preamplificador (ganancia, 1.000) y amplificador (ganancia variable, 10 a 50).La actividad neuronal se alimentó a través de un filtro de paso de banda (ancho de banda, 700 a 2000 Hz) y una red integradora de resistencia-capacitancia (constante de tiempo, 0,1 segundos) para obtener un neurograma de voltaje medio con las típicas ráfagas activadas por ondas de pulso. La señal se mostró en un osciloscopio, se amplificó y se conectó a un altavoz para identificar mejor la señal característica y excluir artefactos.12

ECG y BP

Se registró un ECG simultáneamente durante todo el experimento. La PA se evaluó de forma no invasiva mediante oclusión oscilométrica en la parte superior del brazo izquierdo (Dinamap, Critikon Inc).

Registro y procesamiento de señales

MSA y 1 derivación Los ECG de superficie se registraron continuamente con una aplicación LabView, una placa de conversión A / D MIO 16L (National Instruments) y una computadora Macintosh. Las señales se muestrearon a 500 Hz y se almacenaron con una precisión de 12 bits.

El procesamiento de señales se realizó con MATLAB (The MathWorks, Inc). La MSA se cuantificó en una evaluación asistida por computadora de la frecuencia y la amplitud de las ráfagas simpáticas. Los resultados se expresan como ráfagas por minuto (ráfagas / min) y suma acumulada de la amplitud (ACS) en voltios por minuto (V / min) para valor absoluto, como parámetro de la actividad total, mientras que los cambios en la actividad SNS son expresado como porcentaje de los valores de referencia.

Preparación de medicamentos y café

Se preparó benzoato sódico de cafeína (431 mg) equivalente a 250 mg de cafeína en 10 ml de solución salina solución para uso intravenoso. El café se preparó con una máquina de espresso (espresso triple). La dosis de café se eligió para alcanzar una concentración plasmática de cafeína equivalente a 250 mg de cafeína administrada por vía intravenosa, de acuerdo con experimentos piloto que demostraron que después de 60 minutos la concentración plasmática de cafeína alcanzada con un espresso triple, preparado con la máquina de espresso automática, fue igual a la concentración plasmática de cafeína 45 minutos después de la administración intravenosa de 250 mg de cafeína. El café descafeinado de la misma marca se preparó con una máquina de espresso de la misma manera que el espresso triple.

Datos y análisis estadístico

Los datos se ingresaron y analizados con SYSTAT versión 10.0 (SPSS, Inc). Para cada sujeto, en el análisis estadístico se utilizó un promedio de 5 minutos de datos registrados continuamente al inicio, 30 minutos y 60 minutos. Los promedios de 5 minutos ocurrieron al menos 10 minutos después de cada extracción de sangre. Los resultados se expresan como media ± SEM. Los análisis comenzaron con un ANOVA general de medidas repetidas de 3 × 2 seguido de pruebas del efecto del tiempo dentro de cada condición. Los efectos de tiempo significativos dentro de las condiciones fueron seguidos con pruebas de tendencias específicas (por ejemplo, lineal, cuadrática). El efecto del café en los bebedores habituales se evaluó comparando el cambio de 60 minutos en el valor del parámetro fisiológico a cero (línea de base) con una prueba t de 1 muestra. Se hicieron comparaciones similares para bebedores no habituales. Un valor de P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Datos de referencia

A pesar de la abstinencia de café de al menos 16 horas de duración, la cafeína todavía era detectable en los bebedores habituales de café (5,5 ± 1,3 μmol / L), y ese nivel era significativamente más alto que en los bebedores no habituales (1,9 ± 1,6 μmol / L, P = 0,04).

Administración intravenosa de cafeína

La administración intravenosa de cafeína (Figura 1) aumentó significativamente la cafeína circulante niveles (Figura 1F). El patrón de aumento tuvo tanto lineal (F1,9 = 50,8, P < 0,001) como cuadrática (F1,9 = 56,2, P < 0.001) componentes. Este aumento se acompañó de un marcado aumento de la actividad del nervio simpático (Figura 1A). También se obtuvo una interacción significativa de tiempo por condición para la actividad total del nervio simpático (F2,10 = 5.5, P = 0.04). De hecho, la actividad total del nervio simpático (SCA) aumentó en la condición de cafeína en un 40,3 ± 19% a los 30 minutos y en un 54,1 ± 22,5% a los 60 minutos, una tendencia lineal significativa (F1,6 = 17,8, P = 0,006). En la condición de placebo, no hubo un efecto significativo del tiempo (F2,16 < 1). Para el resto de los parámetros fisiológicos, el ANOVA general de 3 × 2 no produjo interacciones significativas de tiempo × grupo, aunque la mayoría de estas pruebas fueron marginalmente significativas. Sin embargo, consideramos que estos resultados reflejan nuestro bajo nivel de poder estadístico para detectar estas interacciones ordinales. Por lo tanto, también probamos el efecto del tiempo y sus componentes de tendencia por separado para las condiciones de cafeína y placebo. Con la excepción de la PA diastólica (F2,16 < 1), encontramos un efecto significativo del tiempo en la condición de cafeína para el recuento de ráfagas por minutos (F2,12 = 4.2, P = 0.041 ), PA sistólica (F2,18 = 8.7, P = 0.002) y frecuencia cardíaca (F2,16 = 5.9, P = 0.012).Todos estos cambios reflejan un aumento o disminución lineal, a excepción de la frecuencia cardíaca, donde también obtenemos una tendencia cuadrática significativa (F1,8 = 8.5, P = 0.02). Esta tendencia cuadrática es consistente con el efecto inmediato de la cafeína sobre la frecuencia cardíaca. No hubo cambios significativos en los parámetros fisiológicos para la condición de placebo.

El aumento en el recuento de ráfagas promedió 5,5 ± 3% y 9,4 ± 4% a los 30 y 60 minutos. La PA sistólica aumentó en 3 ± 1,6 mm Hg y 6,4 ± 1,7 mm Hg después de 30 y 60 minutos, respectivamente Figura 1B), y la frecuencia cardíaca disminuyó significativamente (en −7,1 ± 2 lpm a los 30 minutos y −4,6 ± 2 lpm a los 60 minutos ) después de la administración intravenosa de cafeína.

Además, no se observaron diferencias en el curso de la PA, frecuencia cardíaca o MSA entre los bebedores de café habituales y no habituales después de recibir la misma dosis intravenosa de cafeína.

Beber café

Sesenta minutos después de beber un espresso triple, las concentraciones plasmáticas de cafeína alcanzaron el pico (23,6 ± 2,3 μmol / L) y fueron comparables a las alcanzadas 45 minutos después cafeína intravenosa (27,0 ± 1,8). Es importante destacar que los bebedores de café habituales y no habituales mostraron aumentos idénticos en la concentración plasmática de cafeína (Figura 2F).

Primero analizamos el efecto general del consumo de café sin tener en cuenta el estado de los sujetos como habitual o bebedores de café no habituales. La actividad del nervio simpático mostró un aumento sostenido después de beber café. La actividad total aumentó en un 29,3 ± 9,6% y un 53,2 ± 14,1% a los 30 y 60 minutos. El porcentaje de aumento en ráfagas por minuto fue de 7,2 ± 4% y 11,8 ± 4%, respectivamente. La magnitud de los cambios en la MSA observados 60 minutos después de beber café fue comparable a la de la administración intravenosa de cafeína.

Un espresso triple aumentó (a los 30 y 60 minutos, respectivamente) la PA sistólica en 5 ± 1,5 mm Hg y 7,5 ± 2 mm Hg y PA diastólica en 6 ± 1 mm Hg y 4 ± 2 mm Hg. En consecuencia, la frecuencia cardíaca disminuyó en 4 ± 1,5 lpm a los 30 minutos y 2 ± 2 lpm a los 60 minutos.

Efectos del consumo de café según el consumo habitual de café

A pesar de que hubo una interacción temporal significativa y lineal para el café tanto en el grupo habitual como en el no habitual, encontramos un aumento significativo en comparación con la línea de base para los bebedores habituales de café (t3 = 3,2, P = 0,025) pero no para el café no habitual bebedores (t3 = 1,9, P = 0,147). Para la frecuencia cardíaca (Figura 2E) o las ráfagas por minuto (Figura 2B), no hubo cambios significativos para los bebedores de café habituales o no habituales.

Café descafeinado

En los bebedores de café no habituales, el café descafeinado no aumentó los niveles de cafeína en plasma (t3 = 2.54, P = 0.084, Figura 2F). Más interesante aún, a pesar de la ausencia de cafeína, la PA sistólica aumentó en 5.5 ± 2.5 mm Hg a los 30 minutos y en 12 ± 3 mm Hg a los 60 minutos (t3 = 3.8, P = 0.033, Figura 2C). La actividad simpática total mostró sólo un aumento marginalmente significativo a los 60 minutos (22,1 ± 12,3%, t3 = 2,1, P = 0,128, Figura 2A) en comparación con la línea de base. Sin embargo, cuando consideramos la tendencia completa a lo largo del tiempo agregando los datos de 30 minutos, encontramos un efecto general del tiempo sobre la actividad simpática total (f2,6 = 6.8, P = 0.029), que fue principalmente una tendencia lineal significativa (f1 , 3 = 21,2, P = 0,019). La PA diastólica (Figura 2D), la frecuencia cardíaca (Figura 2E) y el número de ráfagas por minuto (Figura 2B) no mostraron ningún cambio después del café descafeinado.

Discusión

Nuestros datos sugieren que el café y la cafeína aumentan de manera similar la MSA y la PA en los bebedores de café no habituales, mientras que los bebedores habituales de café no muestran respuesta de PA a pesar de Activación de MSA. Además, el café descafeinado y la cafeína dieron como resultado una interacción de tiempo por condición similar para la actividad total del nervio simpático, lo que sugiere que otras sustancias distintas de la cafeína pueden ser responsables del efecto estimulante del café en el sistema cardiovascular. El hecho de que, en los bebedores de café no habituales, el café y el café descafeinado aumentaron de manera similar el MSA y la PA es intrigante y respalda la hipótesis de que otras sustancias distintas de la cafeína son responsables del efecto cardiovascular del consumo de café.

El presente estudio demuestra por primera vez que la cafeína activa el SNS, aumenta la PA sistólica y diastólica y disminuye la frecuencia cardíaca, aunque el consumo de café provocó un aumento en la actividad del SNS con elevación concomitante de la PA sólo en los bebedores de café no habituales. Además, y sorprendentemente, los bebedores de café no habituales también exhibieron respuestas cardiovasculares similares después del café descafeinado.

Los estudios prospectivos y epidemiológicos arrojaron resultados controvertidos sobre los efectos cardiovasculares del consumo de café. De hecho, el consumo de café se ha relacionado tanto con la PA elevada6 como con la reducida7 e incluso con ningún efecto sobre la PA.8 Las inconsistencias en los estudios reportados pueden atribuirse parcialmente a defectos metodológicos y falta de control de las variables de confusión, incluida la PA basal, el hábito de fumar, diferencias de sexo, ingesta dietética y de alcohol, estrés y obesidad, así como una determinación inexacta de la ingesta diaria de café y cafeína.17,18 Es probable que la distribución diferente del hábito del café dentro de estos estudios pueda, de acuerdo con nuestras observaciones, explicar algunas de las inconsistencias de los estudios que analizan el potencial hipertensivo del café. En este contexto, se realizaron estudios que muestran un aumento agudo de la PA en bebedores no habituales o en bebedores habituales solo después de una abstinencia prolongada.

En particular, los efectos agudos diferenciales de la cafeína y el café sobre el SNS no se han evaluado previamente. en humanos in vivo. El presente estudio es el primero que demuestra una activación del SNS por la cafeína y el café, así como por el café descafeinado. El efecto presor de la cafeína y el café que se observa en los bebedores de café no habituales debe estar relacionado con una activación del SNS central o posiblemente periférica. El hecho de que la PA aumentara mientras que la frecuencia cardíaca disminuía o permanecía sin cambios sugiere una estimulación diferencial de la actividad del nervio simpático periférico y cardíaco por la cafeína y el café. De hecho, es probable que el aumento de la PA induzca una inhibición de la actividad simpática cardíaca mediada por barorreceptores porque se observa después de la infusión de una sustancia vasopresora19,20. Se ha descrito el efecto presor del agua potable21 en sujetos a los que se les animó a beber un volumen grande (~ 500 ml) lo más rápido posible y se vinculó (aunque no se midió directamente) a la activación del SNS. Este efecto puede deberse en parte a la distensión de la vejiga, que se sabe que activa el SNS.15 Teniendo en cuenta el pequeño volumen de espresso bebido en nuestro estudio (≈30 ml), es menos probable que esto suceda.

Hasta ahora, Los efectos estimulantes cardiovasculares del café se han relacionado con la activación del nervio simpático por la cafeína. De hecho, también en nuestro estudio, la cafeína aplicada por vía intravenosa indujo esta respuesta esperada. Sin embargo, aquí proporcionamos evidencia de que en los bebedores de café no habituales, la activación cardiovascular por el café es independiente del contenido de cafeína. De hecho, el café descafeinado provocó un aumento de MSA y BP similar al causado por el espresso que contiene cafeína, lo que sugiere que otras sustancias distintas de la cafeína median la activación simpática y la BP aumenta después de beber café. Esta interpretación está respaldada por otros hallazgos: la ingestión de un espresso triple no provocó ningún aumento de la PA en los bebedores habituales de café, probablemente debido a la tolerancia inducida. Sin embargo, las diferencias en los cambios de PA entre los bebedores de café habituales y no habituales no se relacionaron con una pérdida en la activación del nervio simpático por la cafeína. Por el contrario, la cafeína intravenosa provocó cambios similares en la actividad simpática en ambos grupos. Por lo tanto, la tolerancia al café tampoco parece estar relacionada con la cafeína. No se puede descartar con certeza un efecto placebo en los bebedores de café no habituales; sin embargo, el patrón cambia con el tiempo, con un aumento lento y progresivo de la PA y la MSA, en línea con el aumento de los niveles de cafeína circulante, lo que sugiere un verdadero efecto farmacológico.

Según nuestros resultados, el impacto El consumo de café habitual o no habitual es tan importante que la estratificación adecuada de los pacientes parece esencial para analizar cualquier dato en este campo.De hecho, la mayoría de los estudios sobre el efecto agudo de la cafeína o el café que informaron un efecto presor se realizaron en bebedores de café no habituales14 o después de una abstinencia prolongada22. El efecto agudo del consumo de café en bebedores habituales de café nunca se ha documentado, mientras que los estudios epidemiológicos se basan en su mayoría en bebedores habituales de café. Los estudios epidemiológicos publicados recientemente no lograron demostrar una asociación clara entre los niveles crecientes de consumo de café y el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular, 3 e incluso se ha postulado un efecto beneficioso.5

Es muy posible que el potencial adverso los efectos adjudicados previamente al café podrían ser significativamente menos evidentes cuando se consumen con regularidad. De hecho, sobre la base de nuestros resultados, y de los estudios epidemiológicos8, es probable que en individuos normotensos sin antecedentes genéticos de hipertensión, el consumo de café no pueda considerarse un factor de riesgo de hipertensión. Queda por investigar si los hijos de padres hipertensos reaccionan de manera diferente al café o la cafeína, como lo hacen al estrés mental12. Ciertamente, en los bebedores habituales de café, la restricción de café no parece ser médicamente necesaria. La identificación de los ingredientes del café distintos de la cafeína responsables de la activación cardiovascular podría dar lugar a nuevas formas de café que realmente carezcan de estimulantes indeseables.

Notas al pie