DISKUSSION

In dieser vergleichsweise homogenetischen Population von Menschen in Wohngemeinschaften im Alter von 75 Jahren fanden wir: 1) das ε2-Allel bietet den jüngeren alten Menschen einen Schutz gegen Alzheimer (< 85 Jahre); und (2) die Assoziationsstärke zwischen dem APOE ε4-Allel und dem Alzheimer-Risiko ist bei Männern stärker als bei Frauen. Es ist unwahrscheinlich, dass die potenziellen verwirrenden Verzerrungen oder selektiven Überlebensraten den beobachteten Alters- und Geschlechtsunterschied bei den genotypspezifischen Auswirkungen des APOE auf die Krankheit erklären könnten. Zahlreiche Studien haben berichtet, dass das APOE ε4-Allel ein spezifisches Risiko für die Alzheimer-Krankheit darstellt steigt mit dem Alter bis etwa 70 an und nimmt danach ab.5,13–15 Wir konnten die Altersvariation der ε4-Allel-Alzheimer-Assoziation nicht vor 75 Jahren bewerten, aber unsere Daten zeigten, dass der Risikoeffekt des ε4-Allels auf die Alzheimer-Krankheit nach 75 Jahren möglicherweise nicht nach Alter variieren. Diese Vorstellung steht im Einklang mit einer früheren Bevölkerungsstudie 10, in der das mit ε4 verbundene Risiko für die Alzheimer-Krankheit nach 75 Jahren keine ausgeprägte Variation mit dem Alter zu haben schien. Einige populationsbasierte Studien haben einen stärkeren weiblichen spezifischen Einfluss des ε4-Allels auf die Alzheimer-Krankheit oder auf die Entwicklung eines kognitiven Rückgangs gezeigt.28–30 Dieser Befund wurde als teilweise Unterstützung für die höhere Inzidenz der Alzheimer-Krankheit bei Frauen als bei Frauen angesehen Männer.29,30 Im Gegensatz dazu zeigte die kürzlich durchgeführte bevölkerungsbezogene Studie aus Nordeuropa eine stärkere Assoziation zwischen dem APOE ε4-Allel und der Alzheimer-Krankheit bei Männern als bei Frauen.16,17 In Übereinstimmung mit dieser kürzlich durchgeführten Studie fanden wir eine Wechselwirkung zwischen APOE ε4 und Geschlecht beim Auftreten der Alzheimer-Krankheit, bei der das ε4-Allel bei Männern im Vergleich zu Frauen ein höheres Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit ausübte. Da in unserer Bevölkerung kein geschlechtsspezifischer Unterschied in der Häufigkeit von ε4-Allelen festgestellt wurde, ist das erhebliche bevölkerungsbedingte Alzheimer-Risiko, das sich aus dem Besitz des ε4-Allels bei Männern (33,3%) im Vergleich zu Frauen (10,5%) ergibt, hauptsächlich auf zurückzuführen eine stärkere Assoziation der APOE-ε4-Allel-Alzheimer-Krankheit bei Männern.

Bisher haben nur wenige populationsbasierte prospektive Studien den Gen-Dosis-Effekt des ε4-Allels auf das Alzheimer-Risiko untersucht, teilweise aufgrund der begrenzten Anzahl von APOE ε4 homozygote Menschen in der Allgemeinbevölkerung. In der verschachtelten Fall-Kontroll-Analyse der Rotterdam-Studie 10 betrugen 10 die Risikoverhältnisse der Alzheimer-Krankheit 1,8 für den ε3 / ε4-Genotyp und 6,2 für das homozygote ε4-Allel im Vergleich zum ε3 / ε3-Genotyp, während in der Kopenhagener Herzstudie die entsprechenden Die Zahlen waren 3.3 und 10.1.8. Unsere Studie zeigte eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Anzahl der ε4-Allele und dem Alzheimer-Risiko, aber die Stärke der Dosisassoziation war weniger stark als die zuvor berichteten. Unterschiede in den Merkmalen der Studienpopulation sowie in der Berücksichtigung potenzieller Störfaktoren können diese Diskrepanzen weitgehend erklären. Zum Beispiel war unsere Studienpopulation viel älter und mehr Kovariaten wurden in unserer Analyse berücksichtigt. Darüber hinaus haben einige Studien das mit dem ε4-Allel verbundene Risiko für die Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Nicht-ε4-Allels als Referenzkategorie geschätzt.31,32 Zum Vergleich mit diesen Studien haben wir auch den Risikoeffekt des ε4-Allels gegenüber dem Nicht-ε4-Allel geschätzt In der zusätzlichen Analyse kann dies jedoch im Allgemeinen zu einer Überschätzung der Risikorolle des Allels führen, da das ε2-Allel möglicherweise eine schützende Wirkung auf die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit hat.

Eine Metaanalyse-Studie schlug vor dass der ε2 / ε3-Genotyp (wahrscheinlich der ε2 / ε2-Genotyp) einen Schutz gegen die Alzheimer-Krankheit ausüben könnte, sich jedoch nicht mit dem Alter ändert.5 Kürzlich wurde in einigen Fällen über den Zusammenhang zwischen dem ε2-Allel und einem verringerten Alzheimer-Risiko berichtet bevölkerungsbasierte Studien.9–12 Die nicht signifikant schützende Wirkung des ε2-Allels schien in der Rotterdam-Kohorte ab 55 Jahren in allen Altersschichten ähnlich zu sein.10 In der MRC-Studie zur kognitiven Funktion und zum Altern besaßen 11 Probanden das ε2-Allel Es wurde festgestellt, dass ele ein geringeres Risiko für Demenz haben, aber das verringerte Risiko war aufgrund der geringen Anzahl nicht signifikant. Die geschlechtsspezifische Analyse in dieser Studie zeigte keinen Unterschied im Alleleffekt zwischen Männern und Frauen. Die Kohortenstudie älterer katholischer Geistlicher in den USA zeigte, dass das APOE-ε2-Allel vor einem episodischen Gedächtnisverlust schützen kann, ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit.12 Der Schutz des ε2-Allels bei der Alzheimer-Krankheit war weniger offensichtlich, hauptsächlich aufgrund der begrenzten statistischen Aussagekraft . Andererseits zeigten zwei populationsbasierte Studien keinen Hinweis auf einen Schutz des ε2-Allels gegen die Alzheimer-Krankheit.6,8 Eine der wichtigen Erkenntnisse in unserer Studie war, dass der Nutzen des ε2-Allels, hauptsächlich des ε2 / ε3-Genotyps, für die Alzheimer-Krankheit altersabhängig war – das heißt, der offensichtliche Schutz bestand hauptsächlich bei Menschen im Alter von 75 bis 84 Jahren. Obwohl weitere Analysen zeigten, dass der Schutz des ε2-Allels gegen Alzheimer nur bei Frauen vorhanden war, konnten wir nicht feststellen, ob es in dieser Altersgruppe einen echten geschlechtsspezifischen Unterschied in der Wirkung des ε2-Allels gab, da unsere Studienkohorte zu wenige Männer umfasste Träger des Allels und die Konfidenzintervalle überlappten sich weitgehend. Eine weitere Klärung der Alters- und Geschlechtsunterschiede im ε2-Alleleffekt auf die Alzheimer-Krankheit kann hilfreich sein, um die früheren inkonsistenten Befunde zu verstehen. Beispielsweise kann der in einigen Studien berichtete ε2-Allel-spezifische Effekt für die Alzheimer-Krankheit nicht nach Alter und Geschlecht spezifiziert werden.

Neuropathologische Studien haben die Risiko- und Nutzeneffekte verschiedener APOE-Genotypen mit der Dichte von β- verknüpft. Amyloidprotein und neurofibrilläre Verwicklungen im Gehirn, 33,34, die die charakteristischen Merkmale von Alzheimer-Läsionen sind. Was sind die möglichen Erklärungen für die Alters- und Geschlechtsunterschiede der genotypspezifischen Auswirkungen des APOE auf die Krankheit? Erstens waren in unserer Kohorte mehr Männer von Gefäßerkrankungen betroffen (24,7% gegenüber 19,2%, p = 0,07), während mehr Frauen mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln behandelt wurden (46,7% gegenüber 35,2%, p <0.01). Dies könnte teilweise den Geschlechtsunterschied in der ε4-Allel-Alzheimer-Assoziation erklären, da frühere Studien2, 35, 36 gezeigt haben, dass Gefäßerkrankungen den Demenzprozess beschleunigen können, während die Verwendung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln den Risikoeffekt des ε4-Allels auf die Krankheit verringern kann. Zweitens können die Alters- und Geschlechtsunterschiede im ε4-spezifischen Risiko die unterschiedlichen Schweregrade von Alzheimer-Läsionen im Gehirn widerspiegeln, da eine neuropathologische Studie ergab, dass das ε4-Allel bei Männern über alle Altersgruppen hinweg mit senilen Plaques verwandt war, während bei Frauen eine solche Beziehung bestand existierten nur unter 80 Jahren.37 Drittens haben frühere Studien einen geschlechtsspezifischen Effekt des APOE-Genotyps auf den Plasma-Lipid-Metabolismus und atherosklerotische Störungen gezeigt.38,39 In der Framingham-Studie beispielsweise nach Kontrolle auf potenzielle Hauptstörfaktoren, Besitz des ε4-Allels (verglichen mit ε3 / ε3) war nur bei Männern mit einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Da Serumcholesterin und Atherosklerose direkt oder in Kombination mit APOE ε4 das Alzheimer-Risiko erhöhen können, könnte dies zu einem geschlechtsspezifischen Unterschied in der ε4-Allel-Alzheimer-Assoziation beitragen. Die alters- und geschlechtsspezifische Differenzierung der ε2-Allel-Alzheimer-Krankheit muss überprüft werden, bevor Erklärungen abgegeben werden können.

Eine mögliche Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass Informationen zu APOE-Genotypen für fast ein Drittel der ursprünglichen fehlten berechtigte demenzfreie Probanden. Die Drop-out-Analyse deutete jedoch darauf hin, dass dies die Repräsentativität unserer Bevölkerung nicht ernsthaft beeinträchtigen könnte, und die Sensitivitätsanalyse ergab keine Hinweise auf den möglichen Einfluss fehlender Werte auf die Schätzung der Assoziation zwischen APOE-Genotyp und Demenz.35 Darüber hinaus fehlte das Bildgebungsverfahren und die Autopsie Verifizierte Informationen für die Diagnose der Alzheimer-Krankheit können zu einer Fehlklassifizierung führen, dies kann jedoch lediglich die Assoziation zwischen APOE-Genotypen und dem Risiko der Krankheit abschwächen. Darüber hinaus bestand die Studienpopulation aus Personen mit einem Mindestalter von 75 Jahren bei der Einreise. Daher ist es möglicherweise nicht gerechtfertigt, diese Ergebnisse auf jüngere Menschen zu übertragen. Schließlich können die Mehrfachhypothesentests innerhalb eines einzelnen Datensatzes zu einer höheren Fehlerrate vom Typ I (dh einer falsch positiven Inferenz) führen, was die Notwendigkeit einer weiteren Bestätigung unserer Ergebnisse unterstreicht.

Zusammenfassend: Das APOE ε4-Allel hat eine Gendosiswirkung auf das Alzheimer-Risiko, während das ε2-Allel einen Schutz gegen die Krankheit bietet. Die genotypspezifischen Risiken des APOE für die Alzheimer-Krankheit variieren je nach Alter und Geschlecht. Wenn diese Ergebnisse repliziert werden, können sie relevante Indikationen für die genetische Beratung (z. B. sollten Alter und Geschlecht angegeben werden, um das mit dem APOE-Genotyp verbundene Risiko abzuschätzen) sowie für die Ätiologie der Alzheimer-Krankheit haben.