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Aufgrund des Mangels an L-Gulonolactonoxidase ist der Mensch eine der wenigen Arten, die die chemisch instabile Ascorbinsäure (Vitamin C) nicht synthetisieren können ) (Chatterjee et al. 1961). Dieser Mutationsverlust, der wahrscheinlich bei einem entfernten Vorfahren von Primaten des Menschen stattfand (Gluecksohn-Waelsch 1963), führt zu einer Abhängigkeit von Vitamin C-Nahrungsquellen, kann aber auch als Vorteil angesehen werden, da die Ascorbinsäuresynthese viele kostspielige Glukosereserven erfordert . Im Durchschnitt verliert der menschliche Körper ungefähr 3% seines Vitamin C-Gehalts pro Tag. Dies ist der prozentuale tägliche Verlust, der dem Eliminierungsprozess von Vitamin C erster Ordnung entspricht, wenn keine Aufnahme erfolgt. Dies schränkt die krankheitsfreie und Überlebenszeit bei einer Ernährung mit wenig Vitamin C erheblich ein, da dieser Nährstoff ein First-Line-Antioxidans ist, das als Radikalfänger wirkt. Die Halbwertszeit von Ascorbinsäure beträgt ungefähr 16 Tage (Yung et al. 1978). Bei Probanden ohne Vitamin C-Aufnahme wird Ascorbinsäure nach 35–40 Tagen nicht mehr im Blut nachgewiesen (Willet 1998). 1939 nahm ein Harvard-Chirurg absichtlich eine C-freie Diät ein, und obwohl sein Vitaminspiegel im Blut rapide abfiel, bekam er erst nach 12 Wochen ein Gefühl der Müdigkeit (Crandon et al. 1940). In einem größeren britischen Prozess während des Zweiten Weltkriegs dauerte es 17 bis 20 Wochen, bis bei 120 Freiwilligen Anzeichen auftraten (keine Autoren aufgeführt 1948). In einem späteren Versuch mit 4 amerikanischen Gefangenen, die eine gereinigte flüssige Diät verwendeten, traten nach 8–13 Wochen Hautveränderungen und nach 5–27 Wochen Zahnfleischveränderungen auf (Hodges et al. 1969). Die klinischen Symptome aufgrund eines Vitamin C-Mangels entwickeln sich also sehr langsam. Neben den widersprüchlichen Ergebnissen der therapeutischen Anwendung von Ascorbinsäure bei einer Vielzahl von Krankheiten (Cahill und El-Sohemy 2010) waren Vitamin C-Mangel und Skorbut immer ein großes Gesundheitsproblem. Die In-vivo-Instabilität dieses antiskorbutischen Faktors beruht auf seiner Neigung zur Oxidation. Obwohl Skorbut im Allgemeinen als Ernährungsproblem angesehen wird, können nur ± 17% der Varianz der Vitamin C-Konzentration im Serum durch die Aufnahme von Vitamin C erklärt werden, wie in der dritten nationalen Umfrage zur Gesundheits- und Ernährungsprüfung dargestellt. Der Einfluss von Vitamin C aus der Nahrung auf die Ascorbinsäuremessungen im Serum in dieser Studie wurde durch die Verwendung von Fragebögen zur Häufigkeit von Lebensmitteln erschwert, in denen die Vitamin C-Spiegel schlecht angegeben sind (Hampl et al. 2004).

Mehrere in vivo-Faktoren im Zusammenhang mit Es wurde gezeigt, dass Entzündungen und oxidativer Stress die biologische Variation der Vitamin C-Konzentration beim Menschen beeinflussen. Jüngste Forschungsergebnisse zeigten, dass genetische Polymorphismen, die für Vitamin C-Transporterprotein (SVCT) 1 (SLC23A1-Gen) (Cahill und El-Sohemy 2009) und Glutathion-S-Transferase (GST) (Cahill et al. 2009) kodieren, die Konzentrationen von Nüchtern-Serum beeinflussen können Ascorbinsäure unabhängig von der Ernährung. SVCT1- und SVCT2-Genotypen verändern die Stärke der Korrelation zwischen Vitamin C in der Nahrung und Serumascorbinsäure (Cahill und El-Sohemy 2009). GST-Enzyme haben eine Schutzkapazität gegen Vitamin C-Mangel, wenn Vitamin C in der Nahrung nicht ausreicht (Cahill et al. 2009). Ein weiterer wichtiger Faktor, das Akutphasenprotein Haptoglobin (Hp), ist durch einen genetischen Polymorphismus mit drei Phänotypen (Hp 1–1, Hp 2–1 und Hp 2–2) gekennzeichnet, der sich aus der Expression von zwei Allelen (Hp 1) ergibt und Hp 2) des Hp-Gens auf Chromosom 16q22. Die hauptsächliche biologische Funktion von Hp ist die Bindung und das Recycling von freiem Hämoglobin (Hb) im Plasma, um eine durch Hämeisen nach Hämolyse verursachte oxidative Schädigung zu verhindern (Langlois und Delanghe 1996). Wenn die Hb-Bindungskapazität von Hp gesättigt ist, wird seine antioxidative Rolle von Hämopexin (Häm-bindendes Protein) und Vitamin C übernommen. Hp-Phänotypen zeigen wichtige strukturelle und funktionelle Unterschiede. Hp 1–1 ist ein kleines dimeres Protein (86 kDa), während Hp 2–1 und Hp 2–2 polymere Formen aufweisen (bis zu 900 kDa). Der Eisenstatus wird durch den Hp-Polymorphismus beeinflusst, da Hp 2–2 die Clearance von Hb aus dem Kreislauf weniger effizient beeinflusst. Infolgedessen zeigen Hp 2–2-Individuen eine Eisenretention in Makrophagen und weisen im Vergleich zu den anderen Hp-Phänotypen höhere Eisen- und Ferritinkonzentrationen im Serum und eine erhöhte Transferrinsättigung auf (Langlois et al. 2000).

Die Eisendelokalisierung Der bei Hp 2–2-Probanden selektiv auftretende Signalweg hat wichtige biologische Konsequenzen. Das Zurückhalten von Eisen ist ein wichtiges Beispiel für die Immunität der Ernährung bei der Abwehr von Infektionskrankheiten (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp wirkt als natürlicher Bakteriostat, indem es die Verwendung von Hb durch pathogene Bakterien verhindert, die Eisen für ihr Wachstum benötigen. Die eisenrestriktive Umgebung in Körperflüssigkeiten, die durch Hp-Hb-Bindung hergestellt wird, ist Teil der unspezifischen Abwehr gegen das Eindringen von Bakterien. Der HP-Polymorphismus spielt eine Rolle bei einer Reihe von bakteriellen und viralen Infektionen (Kasvosve et al. 2010).In der frühen Geschichte der Menschheit fand eine erfolgreiche Mutation statt, die sich als vorteilhaft für die Konservierung von Eisen erwies, obwohl sie einen großen Einfluss auf die Vitamin C-Stabilität in vivo hatte (Kamel und Umar 1975).

Heutzutage wird Skorbut immer noch als Ernährungsstörung oder Avitaminose anstelle einer genetisch bedingten Krankheit eingestuft. Beim Menschen wird der Vitamin C-Status nicht nur durch die Ernährung bestimmt, sondern auch durch die Umwelt, den Lebensstil, die biologischen und pathologischen Bedingungen (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al. 2006). In diesem Artikel konzentrieren wir uns auf den Zusammenhang zwischen dem Vitamin C-Status und dem Hp-Polymorphismus, indem wir die drei folgenden Hypothesen diskutieren:

1. Die Stabilität Der Gehalt an Vitamin C hängt vom Eisenstatus und dem HP-Polymorphismus ab.

2. Der Erfolg der menschlichen Langstreckenmigration wurde stark durch den HP-Polymorphismus bestimmt. Aufgrund der natürlichen Selektion sind einige Populationen, die durch hohe Hp 1-Allelfrequenzen gekennzeichnet sind, viel weniger anfällig für Skorbut.

3. Die empfohlenen RDA-Werte (RDA) für Vitamin C können stark Hp sein Phänotypabhängig.

Skorbut ist eine der genetischen Stoffwechselanomalien, die seit der Vorgeschichte bei uns aufgetreten sind, wie bereits von den Ägyptern (1550 v. Chr.) und Hippokrates (460) berichtet wurde BC – 380 BC) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986). In seinem Handbuch zur geografischen und historischen Pathologie beschrieb Hirsch ausführlich die Skorbutausbrüche unter Europäern zwischen 1556 und 1873 (die Expedition von Cartier im 16. Jahrhundert, die niederländische Expedition nach Novaya Zemlya (1594–1596), den Außenposten der US-Armee in Fort Atkinson 1819, Perth Gefängnis im neunzehnten Jahrhundert) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). Die Verfügbarkeit von Ascorbinsäure über die Nahrung ist geografisch abhängig. Obwohl die relativen Verluste durch Skorbut in Europa relativ gering waren, ist klar, dass die Mehrzahl der beschriebenen Skorbutausbrüche in Europa lag. Diese Beschreibung weist jedoch eine starke geografische Verzerrung auf. Eine besondere Anfälligkeit von Ost- und Südostasiaten für Skorbut wurde berichtet (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). In einem medizinischen Bericht aus dem 18. Jahrhundert, in dem Ausbrüche in im Norden des Landes operierenden chinesischen Garnisonen dokumentiert sind, werden Raten der betroffenen Truppen in Höhe von 80 und 90% erwähnt (Torck 2009). Darüber hinaus waren japanische Seeleute bei Driftunfällen im Pazifik besonders anfällig für Skorbut. Unter den Castaways wurden in Aufzeichnungen des 19. Jahrhunderts Sterblichkeitsraten von bis zu 50 und 78% angegeben (Delanghe et al. 2007). Darüber hinaus gibt es im frühneuzeitlichen Japan (19. Jahrhundert) eine Beschreibung der Tsugaru-Soldaten mit einer Sterblichkeit von bis zu 72% durch Skorbut (Walker 1999; Matsuki 1981). Es ist wichtig darauf hinzuweisen, dass diese Ereignisse auf einen Zeitraum zurückgehen, in dessen Kontext die Ernährung der japanischen Bevölkerung im Allgemeinen als ernährungsphysiologisch ausgewogen, stabil und daher qualitativ nicht der heutigen europäischen Ernährung unterlegen angesehen wird (Hanley 1991).

Obwohl das skorbutische Syndrom lediglich als reine Ernährungsstörung angesehen wurde, können Unterschiede in der Verteilung des Hp-Phänotyps eine plausible Erklärung für diese historischen Befunde liefern, die darüber hinaus durch feste in vitro und gestützt werden biochemische In-vivo-Evidenz (Delanghe et al. 2007). In der menschlichen Evolution stammte das Hp 2-Allel aus Südasien, was die höchsten Hp 2 – und die niedrigsten Wildtyp-Hp 1-Allelfrequenzen (~ 0,25) in der lokalen Bevölkerung erklärt (Abb. 1). Die menschliche Spezies befindet sich derzeit in einem Zustand vorübergehenden Gengleichgewichts, in dem das mutierte Hp 2 -Allel während der Evolution allgemein bevorzugt wurde. In westeuropäischen Populationen liegen die Hp 1 – und Hp 2-Allelfrequenzen bei ~ 0,40 bzw. 0,60 (Langlois und Delanghe 1996). Es gibt jedoch einige Regionen, in denen Populationen mit hohen Hp 1-Allelfrequenzen vorhanden sind (Tabelle 1), z. B. die indigenen Populationen Lateinamerikas (Hp 1-Allelfrequenz: 0,58–0,78). Amerind-Populationen mit sehr hohen Hp 1-Allelfrequenzen erwiesen sich erstaunlicherweise als fähig, den Ozean auf einfachen Flößen ohne fortgeschrittene Kenntnisse oder Technologien im Schiffbau zu überqueren (Heyerdahl 1995). Der Vorteil von Hp 1–1 als genetischer Faktor für das Überleben auf Seereisen über große Entfernungen wird durch die Verteilung des Hp-Phänotyps unter den indigenen Populationen abgelegener Inseln veranschaulicht. Die Osterinsel ist einer der entlegensten Orte der Welt. Die einheimische Rapa Nui-Population ist durch die höchste bekannte Hp 1-Allelfrequenz (0,86) gekennzeichnet (Delanghe et al. 2007). Zweifellos waren frühe Einwanderer auf der Osterinsel und in Nordkanada während der langen Reise einem herausfordernden Vitamin-C-Mangel (Skorbut) ausgesetzt.Dokumente aus dem 18. und 19. Jahrhundert weisen darauf hin, dass bei den Inuit im Gegensatz zu einer bei Arktisforschern beobachteten schweren Krankheit kein durch Vitamin C-Mangel verursachter Skorbut beobachtet wurde (Fediuk 2000). Madagaskar hat eine gemischte Bevölkerung afrikanischer und proto-indonesischer Herkunft. Die Hp 1-Allelfrequenz der Inselbevölkerung ist bemerkenswert höher als die der konstituierenden Gründungspopulationen, die für eine genetische Selektion auf der Grundlage des Hp-Phänotyps während der Migration plädiert (Buettner-Janusch et al. 1973). Schließlich wurden in der Awyu-Population von Papua-Neuguinea, die auch durch eine Dominanz des Hp 1-Allels gekennzeichnet ist, keine Skorbutereignisse gemeldet. In diesem Gebiet sind die Regionen mit der höchsten Hp 1-Allelfrequenz (> 0,85) Frederik Hendrik Island (Westirian) und die Region nördlich davon, was einen großen Kontrast in Hp darstellt Allelfrequenzen mit den Aborigines aus Nordaustralien. Bei Betrachtung der anderen Genkarten von Neuguinea gibt es keinen ähnlichen Gradienten. Der HP-Polymorphismus scheint ein unabhängiger genetischer Faktor zu sein (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Basierend auf diesen Erkenntnissen bietet die Auswirkung des Hp-Polymorphismus auf den Vitamin C-Metabolismus eine plausible, wenn auch spekulative Erklärung, wie im Laufe der Menschheitsgeschichte Einige Populationen, die durch eine hohe Hp 1-Allelfrequenz gekennzeichnet sind, konnten über große Entfernungen erfolgreich migrieren und mit einer Vitamin C-armen Ernährung überleben (Delanghe et al. 2007). Dieser Vorschlag wird durch die Ergebnisse der Toronto Nutrigenomics and Health Study weiter gestützt. In dieser Studie zeigten Cahill und El-Sohemy eine Gen-Diät-Wechselwirkung auf die Serumascorbinsäurekonzentration. Im Gegensatz zu Trägern des Hp 1-Allels mit einer höheren antioxidativen Kapazität hatten Hp 2–2-Probanden ein erhöhtes Mangelrisiko, wenn sie die RDA für Vitamin C nicht erfüllten (Cahill und El-Sohemy 2010). Hp verhindert die oxidativen und toxischen Wirkungen des eisenhaltigen Häms in Hb (Na et al. 2005). Die Ascorbinsäurestabilität in Körperflüssigkeiten ist bei Hp 2–2-Individuen geringer (Cahill und El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh und Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Hp 2–2-Probanden entfernen weniger effizient freies Hb aus dem Plasma, was einen Eisen-vermittelten Vitamin C-Abbau begünstigen kann (Langlois et al. 1997; Delanghe und Langlois 2002). Darüber hinaus ist die Fähigkeit von Hp 2–2-Polymeren, in das extravaskuläre Kompartiment zu sieben, durch ihre hohe Molekülmasse eingeschränkt. Teile von Hb-abgeleitetem Eisen werden delokalisiert und in inerten, schlecht zugänglichen Eisenspeicherkompartimenten akkumuliert (Delanghe et al. 2007). Komplexe von Hb und multimerem Hp 2–2 zeigen eine höhere Affinität zum Hb-Scavenger-Rezeptor CD163, der für einen wesentlichen Transfer von Eisen in Makrophagen verantwortlich ist, als Komplexe von Hb und dem Phänotyp Hp 1–1 (Kristiansen et al. 2001) . Die Eisenbeladung von Makrophagen führt zu eisenbedingtem oxidativem Stress, der sich in niedrigeren Vitamin C-Konzentrationen im Serum bei Hp 2–2-Probanden widerspiegelt (Delanghe und Langlois 2002). Zwischen den Hp-Phänotypen wird kein Unterschied in der Nierenschwelle und der Ausscheidung von Ascorbinsäure im Urin beobachtet (Langlois et al. 1997).

Gemäß den Richtlinien des Food and Nutrition Board beträgt die empfohlene Tagesdosis für Vitamin C 90 mg / Tag für Männer und 75 mg / Tag, um die normale Ernährung in der Allgemeinbevölkerung aufrechtzuerhalten für Frauen. Diese Daten stammen aus einer Bevölkerung, die hauptsächlich aus Europäern und Afroamerikanern besteht. Für Raucher muss die tägliche Menge an Vitamin C um 35 mg / Tag erhöht werden (Food et al. 2000). Basierend auf den zuvor erwähnten Befunden sollte jedoch der Einfluss des Hp-Polymorphismus auf den Vitamin C-Bedarf berücksichtigt werden. Untersuchungen haben ergeben, dass die Ernährung der Inuit in der Hudson Bay (einer Region mit einem überwiegenden Anteil des Hp 1-Allels) hauptsächlich aus tierischen Quellen bestand, die allgemein als schlechte Vitamin C-Quellen angesehen werden. Es wird angenommen, dass die Inuit in der Lage waren, diese zu erhalten Ein Mindestgehalt an Vitamin C (10 mg / Tag) aus einer Diät aus gefrorenem / rohem, fermentiertem und getrocknetem Tierfutter, das zur Vorbeugung von Skorbut erforderlich ist (Fediuk 2000). Da die Stabilität von Ascorbinsäure bei Hp 2–2-Individuen geringer ist, ist die erforderliche tägliche Aufnahme dieses Nährstoffs im Vergleich zu den anderen Hp-Phänotypen höher (Cahill und El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe und Langlois 2002). Besser zugeschnittene RDA-Richtlinien für Ascorbinsäure unter Berücksichtigung des ethnischen Hintergrunds könnten daher zu einer besseren Ernährungsgesundheitspolitik beitragen.