PMC (Dansk)

På grund af manglen på L-gulonolactonoxidase er mennesket en af de få arter, der ikke er i stand til at syntetisere den kemisk ustabile ascorbinsyre (vitamin C ) (Chatterjee et al. 1961). Dette mutationstab, som sandsynligvis fandt sted i en fjern primatfader til mennesket (Gluecksohn-Waelsch 1963), forårsager en afhængighed af C-vitamin-kilder, men kan også betragtes som en fordel, da ascorbinsyresyntese kræver en masse dyre glukosereserver . I gennemsnit mister den menneskelige krop ca. 3% af sit C-vitaminindhold pr. Dag, hvilket er det procentuelle daglige tab svarende til den første ordens eliminationsproces af C-vitamin forudsat intet indtag. Dette begrænser alvorligt sygdomsfri og overlevelsestid, når forsøgspersoner har en diæt, der er fattig med C-vitamin, fordi dette næringsstof er en førstelinieantioxidant, der fungerer som en fri radikalfjerner. Halveringstiden for ascorbinsyre er ca. 16 dage (Yung et al. 1978). Hos forsøgspersoner uden C-vitaminindtag påvises ascorbinsyre ikke længere i blod efter 35-40 dage (Willet 1998). I 1939 gik en Harvard-kirurg bevidst videre til en C-fri diæt, og selvom hans blodvitaminniveau faldt hurtigt, var det først efter 12 uger, at han begyndte at have følelser af træthed (Crandon et al. 1940). I en større britisk retssag under Anden Verdenskrig tog det 17–20 uger for tegn på 120 frivillige (Ingen forfattere er opført 1948). I et senere forsøg med 4 amerikanske fanger under anvendelse af en renset flydende diæt optrådte hudændringer efter 8-13 uger og tandkødsændringer i 5-27 uger (Hodges et al. 1969). Så de kliniske symptomer på grund af vitamin C-mangel udvikler sig meget langsomt. Foruden de modstridende resultater af den terapeutiske anvendelse af ascorbinsyre i en lang række sygdomme (Cahill og El-Sohemy 2010) har C-vitaminmangel og skørbugt altid været et stort helbredsproblem. In vivo ustabiliteten af denne antiskorbutiske faktor skyldes dens tilbøjelighed til oxidation. Selvom skørbug generelt betragtes som et ernæringsmæssigt problem, kan kun ± 17% af variansen af serum-vitamin C-koncentrationen forklares med C-vitaminindtag, som præsenteret i den tredje nationale sundheds- og ernæringsundersøgelse. Indflydelsen af vitamin C i kosten på serum ascorbinsyre målinger i denne undersøgelse blev kompliceret af brugen af fødevarefrekvensspørgeskemaer, der dårligt rapporterer C-vitamin niveauer (Hampl et al. 2004).

Flere in vivo faktorer relateret til inflammation og oxidativ stress har vist sig at påvirke den biologiske variation i C-vitaminkoncentration hos mennesker. Nyere forskning viste, at genetiske polymorfier, der koder for vitamin C-transportørprotein (SVCT) 1 (SLC23A1-genet) (Cahill og El-Sohemy 2009) og glutathion S-transferase (GST) (Cahill et al. 2009) kan påvirke koncentrationerne af fastende serum ascorbinsyre uafhængig af diæt. SVCT1- og SVCT2-genotyper ændrer styrken af sammenhængen mellem C-vitamin og serum ascorbinsyre (Cahill og El-Sohemy 2009). GST-enzymer har en beskyttende kapacitet mod vitamin C-mangel, når C-vitamin C er utilstrækkelig (Cahill et al. 2009). En anden vigtig faktor, det akutte fase protein haptoglobin (Hp) er kendetegnet ved en genetisk polymorfisme med tre fænotyper (Hp 1-1, Hp 2-1 og Hp 2-2), som er resultatet af ekspressionen af to alleler (Hp 1 og Hp 2) af Hp-genet på kromosom 16q22. Den vigtigste biologiske funktion af Hp er binding og genanvendelse af frit hæmoglobin (Hb) i plasma for at forhindre oxidativ skade induceret af hæmjern efter hæmolyse (Langlois og Delanghe 1996). Når Hb-bindingskapaciteten for Hp er mættet, overtages dens antioxidantrolle af hemopexin (hæm-bindende protein) og af vitamin C.

Hp-fænotyper viser vigtige strukturelle og funktionelle forskelle. Hp 1–1 er et lille dimerprotein (86 kDa), hvorimod Hp 2–1 og Hp 2–2 viser polymere former (op til 900 kDa). Jernstatus påvirkes af Hp polymorfisme, da Hp 2–2 er mindre effektiv i clearance af Hb fra kredsløbet. Som en konsekvens viser Hp 2-2 individer jernretention i makrofager og præsenterer højere serumjern- og ferritinkoncentrationer og øget transferrinmætning sammenlignet med de andre Hp-fænotyper (Langlois et al. 2000).

Jerndelokaliseringen pathway, der selektivt forekommer hos Hp 2-2-forsøgspersoner, har vigtige biologiske konsekvenser. Tilbageholdelse af jern er et vigtigt eksempel på ernæringsmæssig immunitet i forsvaret mod smitsomme sygdomme (Weinberg 1984; Kristiansen et al. 2001). Hp fungerer som en naturlig bakteriostat ved at forhindre anvendelse af Hb af patogene bakterier, som kræver jern til deres vækst. Det jernbegrænsende miljø i kropsvæsker etableret ved Hp – Hb-binding er en del af det ikke-specifikke forsvar mod bakteriel invasion. Hp polymorfisme spiller en rolle i en række bakterielle og virale infektioner (Kasvosve et al. 2010).I menneskehedens tidlige historie fandt en vellykket mutation sted, som viste sig at være gavnlig med hensyn til konservering af jern, skønt den havde stor indflydelse på C-vitaminstabilitet in vivo (Kamel og Umar 1975).

I dag klassificeres skørbug stadig som en ernæringsforstyrrelse eller avitaminose i stedet for en genetisk sygdom. Hos mennesker bestemmes C-vitaminstatus ikke kun af diæt, men også af miljø, livsstil, biologiske og patologiske forhold (Langlois et al. 2009; Pincemail et al. 2011; Lowik et al. 1993; Galan et al. 2005; Vioque et al. 2007; Johnston et al. 2006). I dette papir vil vi fokusere på sammenhængen mellem vitamin C-status og Hp-polymorfisme ved at diskutere de tre følgende hypoteser:

1. Stabiliteten af vitamin C afhænger af jernstatus og Hp-polymorfisme.

2. Succes med langvarig menneskelig migration er blevet stærkt bestemt af Hp-polymorfisme. På grund af naturlig selektion er nogle populationer, der er kendetegnet ved høje Hp 1-allelfrekvenser, meget mindre tilbøjelige til skørbugt.

3. De anbefalede kosttilskud (RDA) værdier af C-vitamin kan være stærkt Hp fænotype afhængig.

Skørbug er en af de genetiske metaboliske anomalier, der har været hos os siden forhistorien, som det allerede blev rapporteret af egypterne (1550 f.Kr.) og Hippokrates (460 F.Kr. – 380 f.Kr.) (Hirsch 1885; Bourne 1949; Tømrer 1986). I sin håndbog om geografisk og historisk patologi beskrev Hirsch i detaljer skørbugudbruddene blandt europæere mellem 1556 og 1873 (Cartiers ekspedition i det sekstende århundrede, den hollandske ekspedition til Novaya Zemlya (1594–1596), den amerikanske hærs udpost Fort Atkinson. i 1819, Perth-fængsel i det nittende århundrede) (Langlois et al. 2009; Delanghe et al. 2007). Ernæringsmæssig tilgængelighed af ascorbinsyre er geografisk afhængig. Selvom relative tab på skørbug var relativt lavere i Europa, er det klart, at størstedelen af de beskrevne skørbugudbrud var beliggende i Europa. Der er dog en stærk geografisk bias i denne beskrivelse. En særlig modtagelighed for øst- og sydøstasiere over for skørbug er rapporteret (Delanghe 2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck 2009). En medicinsk rapport fra det attende århundrede, der dokumenterer udbrud i kinesiske hærgarnisoner, der opererer i det nordlige land, nævner antallet af berørte tropper på 80 og 90% (Torck 2009). Desuden var japanske sømænd særligt modtagelige for skørbug under driftulykker i Stillehavet. Blandt bortfaldne er dødelighedsniveauer så høje som 50 og 78% rapporteret i nittende århundredes optegnelser (Delanghe et al. 2007). Desuden er der i det tidlige moderne Japan (det nittende århundrede) en beskrivelse af Tsugaru-soldaterne med op til 72% dødelighed på grund af skørbug (Walker 1999; Matsuki 1981). Det er vigtigt at påpege, at disse hændelser dateres tilbage til en tidsramme, i hvilken den japanske befolknings diæt generelt anses for at være ernæringsmæssigt afbalanceret, stabil og dermed i kvalitet ikke sandsynligvis ringere end nutidens europæiske kostvaner. (Hanley 1991.) in vivo biokemiske beviser (Delanghe et al. 2007). I menneskelig udvikling opstod Hp 2-allelen i Sydasien, hvilket forklarer den højeste Hp 2 og den laveste vildtype Hp 1-allelfrekvens (~ 0,25) i den lokale befolkning (fig. 1). Den menneskelige art er i øjeblikket i en tilstand af forbigående genligevægt, hvor den mutante Hp2-allel generelt er blevet foretrukket under evolutionen. Blandt vesteuropæiske populationer er Hp 1 og Hp 2-allelfrekvenser henholdsvis ~ 0,40 og 0,60 (Langlois og Delanghe 1996). Der er dog nogle regioner, hvor populationer kan findes med høje Hp 1-allelfrekvenser (tabel 1), f.eks. De oprindelige befolkninger i Latinamerika (Hp 1-allelfrekvens: 0,58-0,78). Amerind-populationer, der viser meget høje Hp 1-allelfrekvenser, viste sig forbløffende at være i stand til at krydse havet på enkle flåder uden nogen avanceret skibsbygningsviden eller teknologi (Heyerdahl 1995). Fordelen ved Hp 1–1 som en genetisk faktor, der favoriserer overlevelse i langdistanceflyvninger, illustreres af Hp-fænotypefordelingen blandt de oprindelige befolkninger på fjerne øer. Påskeøen er et af de fjerneste steder på jorden. Dens oprindelige Rapa Nui-population er kendetegnet ved den højeste kendte Hp 1-allelfrekvens (0,86) (Delanghe et al. 2007). Utvivlsomt har tidlige indvandrere fra påskeøen og det nordlige Canada været udsat for en udfordrende C-vitaminudtømning (skørbug) under den lange rejse.Dokumenter fra det attende og det nittende århundrede indikerer, at skørbug forårsaget af C-vitaminmangel ikke blev observeret blandt inuitterne i modsætning til en alvorlig sygdom, der blev observeret blandt arktiske opdagelsesrejsende (Fediuk 2000). Madagaskar har en blandet befolkning af afrikansk og proto-indonesisk oprindelse. Hp 1-allelfrekvensen for øens befolkning er bemærkelsesværdigt højere end den af de grundlæggende populationer, der beder om en genetisk selektion baseret på Hp-fænotype under migrationen (Buettner-Janusch et al. 1973). Endelig er der i Awyu-befolkningen i Papua Ny Guinea, som også er kendetegnet ved en overvejelse af Hp 1-allelen, ikke rapporteret om skørbugshændelser. I dette område er regionerne med den højeste Hp 1-allelfrekvens (> 0.85) Frederik Hendrik Island (West Irian) og regionen nord for den, hvilket er en stor kontrast i Hp allelfrekvenser med oprindelige fra det nordlige Australien. Ser man på de andre genkort i Ny Guinea, er der ingen lignende gradient. Hp-polymorfisme ser ud til at være en uafhængig genetisk faktor (Klein 1954; Hill et al. 1986; Cavalli-Sforza et al. 1994).

Baseret på disse fund tilbyder effekten af Hp polymorfisme på C-vitaminmetabolisme en plausibel, men spekulativ forklaring på, hvordan i løbet af menneskets historie , nogle populationer, der er karakteriseret ved en høj Hp 1-allelfrekvens, har været i stand til at migrere med succes over lange afstande og kan overleve på en C-vitaminfattig diæt (Delanghe et al. 2007). Dette forslag understøttes yderligere af resultaterne af Toronto Nutrigenomics and Health Study. I denne undersøgelse viste Cahill og El-Sohemy en gen-diæt-interaktion på serum ascorbinsyre-koncentrationen. I modsætning til bærere af Hp 1-allelen med en større antioxidantkapacitet havde Hp 2-2-forsøgspersoner en øget risiko for mangel, hvis de ikke opfyldte RDA for C-vitamin (Cahill og El-Sohemy 2010). Hp virker for at forhindre de oxidative og toksiske virkninger af det jernholdige hæm i Hb (Na et al. 2005). Stabiliteten af ascorbinsyre i kropsvæsker er lavere hos Hp 2-2 individer (Cahill og El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Sadrzadeh og Eaton 1988; Langlois et al. 1997). Hp 2-2-forsøgspersoner er mindre effektive til at fjerne frit Hb fra plasmaet, hvilket kan favorisere en jernmedieret C-vitaminudtømning (Langlois et al. 1997; Delanghe og Langlois 2002). Desuden er Hp 2-2-polymerers evne til at sigte ind i det ekstravaskulære rum begrænset af deres høje molekylære masse. Dele af Hb-afledt jern delokaliseres og akkumuleres i inerte, dårligt tilgængelige jernopbevaringsrum (Delanghe et al. 2007). Komplekser af Hb og multimer Hp 2–2 udviser en højere affinitet for Hb-opfangningsreceptoren CD163, som tegner sig for en betydelig overførsel af jern til makrofager, end komplekser af Hb og Hp 1-1-fænotypen gør (Kristiansen et al. 2001) . Jernbelastning af makrofager resulterer i jerndrevet oxidativ stress, hvilket reflekteres af lavere serum C-vitaminkoncentrationer hos Hp 2-2-forsøgspersoner (Delanghe og Langlois 2002). Ingen forskel i nyretærskel og urinudskillelse af ascorbinsyre observeres mellem Hp-fænotyper (Langlois et al. 1997).

I henhold til retningslinjerne fra Food and Nutrition Board er RDA for vitamin C, som er den mængde, der anses for at opretholde normal ernæring i den generelle befolkning, 90 mg / dag for mænd og 75 mg / dag for kvinder. Disse data er afledt af en befolkning, hovedsagelig bestående af europæere og afroamerikanere. For rygere skal den daglige mængde C-vitamin øges med 35 mg / dag (Food et al. 2000). Baseret på de resultater, der er nævnt tidligere, bør der imidlertid tages højde for indflydelsen af Hp-polymorfismen på C-vitaminbehovet. Forskning lærer, at kosten af inuitterne i Hudson Bay (en region med en overvejelse af Hp 1-allelen) hovedsageligt var sammensat af dyrekilder, generelt opfattet som dårlige kilder til vitamin C. Det antages, at inuitterne var i stand til at opnå et minimumsniveau af C-vitamin (10 mg / dag) fra en diæt af frosne / rå, gærede og tørrede dyrefoder, der kræves for at forhindre skørbugt (Fediuk 2000). Da stabiliteten af ascorbinsyre er lavere hos Hp 2-2 individer, er den krævede daglige indtagelse af dette næringsstof højere sammenlignet med de andre Hp fænotyper (Cahill og El-Sohemy 2010; Delanghe et al. 2007; Langlois et al. 1997; Delanghe og Langlois 2002). Bedre skræddersyede RDA-retningslinjer for ascorbinsyre under hensyntagen til den etniske baggrund kan derfor bidrage til en bedre ernæringsmæssig sundhedspolitik.