BARCELONA – En modificeret form for ursodeoxycholsyre (UDCA) kunne tilbyde patienter med primær skleroserende kolangitis den første rigtige farmakologiske behandlingsmulighed, blev det rapporteret kl. den internationale leverkongres.
Fase II-undersøgelsesresultater viste, at en 1.500 mg daglig dosis norursodeoxycholsyre (norUDCA) signifikant (P mindre end .0001) reducerede det primære endepunkt af serumalkalisk phosphatase (ALP) med 26% versus baseline niveauer inden for 12 ugers behandling.
Dr. Michael Trauner
Selvom dette undersøgelsesmedicin stadig kun er en symptomatisk terapi og ikke en kur, bringer det en levedygtig mulighed for at håndtere den ødelæggende, men sjældne leversygdom, der i øjeblikket mangler anden effektiv behandling end levertransplantation.
Primær skleroserende kolangitis (PSC) er en forældreløs sygdom, der rammer 1-16 ud af 100.000 mennesker og typisk rammer i en relativt ung alder, omkring 30-40 år, med en mandlig overvægt. Ofte asymptomatisk i starten kan den kroniske sygdom føre til levertransplantation inden for 13-21 år efter en diagnose, hvor ca. halvdelen af alle patienter har brug for en transplantation på 10-15 år.
Dette er det første forsøg med norUDCA hos patienter, påpegede hovedundersøgelsesforfatter Dr. Michael Trauner fra Medical University Vienna under den sene breaker-session på mødet sponsoreret af European Association for the Study of the Liver (EASL).
“UDCAs rolle i behandlingen af PSC er stadig under debat og diskuteres kontroversielt i de nuværende retningslinjer,” bemærkede Dr. Trauner. På en pressemøde tidligere på dagen havde han bemærket, at der ikke var virkelig noget godt bevis for, at det virkelig fungerede i PSC, skønt det blev godkendt som en behandling for primær biliær cholangitis.
norUDCA er et derivat af UDCA, der har fået en sidekæde forkortet ved at fjerne en ethylengruppe, forklarede han, og det resulterende molekyle er modstandsdygtigt over for konjugering med taurin og glycin, som er en del af processen kendt som kolehepatisk shunting. Den resulterende effekt er beskyttelse af galdegangene gennem dannelsen af bicarbonatrig galdestrøm. Prækliniske undersøgelser hos mus vist, at norUDCA har potente antiproliferative, antifibrotiske og antiinflammatoriske virkninger, som, hvis de oversættes til mennesker, kunne betyde, at norUDCA kunne have fordele ud over bare at tackle kolestase.
“I øjeblikket er der ingen medicinsk behandling spisning til PSC, ”kommenterede EASL-talsmand Dr. Frank Tacke fra Universitetshospitalet Aachen (Tyskland) på pressebriefingen. “Vi er meget begejstrede for disse data, fordi det er et nyt håb for denne type patienter.” Han tilføjede: “Det faktum, at vi ikke har noget at tilbyde i øjeblikket, der fungerer som en medicinsk behandling, gør denne undersøgelse så speciel.”
Af 222 patienter, der blev screenet for inkludering i undersøgelsen ved 45 centre i 12 europæiske lande, opfyldte 161 kriterierne og blev randomiseret, hvor 159 faktisk modtog deres tildelte behandling. Der var 40 patienter i placebo-armen og henholdsvis 39, 41 og 39 patienter i 500-, 1.000- og 1.500 mg norUDCA-arme. De to patienter, der ikke fik tildelt behandling, havde trukket deres samtykke tilbage.
Som forventet var omkring 60% -70% af patienterne i hver gruppe mænd. Den gennemsnitlige alder var omkring 41-44 år, omkring en femtedel havde en ny diagnose af PSC, og mere end halvdelen (50% -77%) havde inflammatorisk tarmsygdom (IBD) ved screening, som overvejende var ulcerøs colitis, Dr. Trauner observeret. Patienterne havde også udtalt kolestase i starten af undersøgelsen, betegnet med gennemsnitligt serum ALP på 400-500 IE / L. Det normale interval er mellem 44 og 147 IE / L..
“norUDCA reducerede ALP på en dosisafhængig måde,” sagde Dr. Trauner. Han bemærkede, at det var tydeligt at se på ændringer i ALP over tid. at der var en rebound-effekt, efter at behandlingen var stoppet. Procentdelen af patienter, der nåede en ALP, der var lig med eller under 1,5 gange den øvre normalgrænse, som har vist sig at være prognostisk betydningsfuld i sygdommen, var 12,5% for placebo og 12,8%, 41,5% og 30,8% for de tre stigende doser af norUDCA.
Ændringer i serumniveauer af andre vigtige leverenzymer – gamma-glutamyltransferase, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase – viste et lignende mønster i udtryk for absolutte ændringer fra baseline over tid med rebound-effekter, når behandlingen er stoppet.