KLINISK FARMAKOLOGI
Verkningsmekanism
Alfuzosin är en selektiv antagonist av post-synaptiska alfa1-adrenoreceptorer, som är belägna i prostata, urinblåsan, urinblåsan, prostatakapseln och prostata urinröret.
Farmakodynamik receptorer i nedre urinvägarna. Blockering av dessa adrenoreceptorer kan orsaka att glatt muskulatur i urinblåsan och prostata slappnar av, vilket resulterar i en förbättring av urinflödet och en minskning av symtom på BPH.
Hjärtelektrofysiologi
Effekten av 10 mg och 40 mg alfuzosin vid QT-intervall utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg), 4-vägs crossover-enkeldosstudie på 45 friska vita män i åldern 19 till 45 år. QT-intervallet mättes vid tiden för maximala plasmakoncentrationer av alfuzosin. Dosen 40 mg alfuzosin valdes eftersom denna dos uppnådde högre blodnivåer än de som uppnåddes vid samtidig administrering av UROXATRAL och ketokonazol 400 mg. Tabell 3 sammanfattar effekten på okorrigerad QT och genomsnittligt korrigerat QT-intervall (QTc) med olika korrigeringsmetoder (Fridericia, populationsspecifika och ämnesspecifika korrigeringsmetoder) vid tidpunkten för toppkoncentrationer av alfuzosin. Ingen av dessa korrigeringsmetoder är känd för att vara mer giltig. Den genomsnittliga förändringen av hjärtfrekvensen i samband med en dos av 10 mg alfuzosin i denna studie var 5,2 slag / minut och 5,8 slag / minut med 40 mg alfuzosin. Förändringen i hjärtfrekvens med moxifloxacin var 2,8 slag / minut.
Tabell 3. Genomsnittliga QT- och QTc-förändringar i msek (95% KI) från baslinjen vid Tmax (relativt placebo) med olika metoder för att korrigera för effekt av hjärtfrekvensen.
QT-effekten verkade större för 40 mg jämfört med 10 mg alfuzosin. Effekten av den högsta studerade dosen alfuzosin (fyra gånger den terapeutiska dosen) verkade inte lika stor som den aktiva kontrollmoxifloxacinet vid dess terapeutiska dos. Denna studie var emellertid inte utformad för att göra direkt statistisk jämförelse mellan läkemedlen eller dosnivåerna. Det har inte kommit någon signal från Torsade de Pointes i den omfattande erfarenheten efter marknadsföring med alfuzosin utanför USA. En separat QT-studie efter marknadsföring utvärderade effekten av samtidig administrering av 10 mg alfuzosin med ett läkemedel med liknande storlek på QT-effekten. I denna studie var den genomsnittliga placebo-subtraherade QTcF-ökningen av alfuzosin 10 mg ensam 1,9 ms (övre 95% KI, 5,5 ms). Samtidig administrering av de två läkemedlen visade en ökad QT-effekt jämfört med endera läkemedlet ensamt. Denna QTcF-ökning var inte mer än tillsats. Även om denna studie inte var utformad för att göra direkta statistiska jämförelser mellan läkemedel, verkade QT-ökningen med båda läkemedlen tillsammans vara lägre än QTcF-ökningen sett med den positiva kontrollmoxifloxacin 400 mg. Den kliniska effekten av dessa QTc-förändringar är okänd.
Farmakokinetik
UROXATRALs farmakokinetik har utvärderats hos vuxna friska manliga frivilliga efter enstaka och / eller multipla administreringar med dagliga doser från 7,5 mg till 30 mg och hos patienter med BPH vid doser från 7,5 mg till 15 mg.
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten av UROXATRAL 10 mg tabletter under matade förhållanden är 49%. Efter multipel dosering av 10 mg UROXATRAL under matade förhållanden är tiden till maximal koncentration 8 timmar. Cmax och AUC0-24 är 13,6 (SD = 5,6) ng / ml respektive 194 (SD = 75) ng · h / ml. UROXATRAL uppvisar linjär kinetik efter en och flera doser upp till 30 mg. Steady-state plasmanivåer uppnås med den andra dosen av UROXATRAL-administrering. Steady-state-alfuzosin-plasmakoncentrationerna är 1,2 till 1,6 gånger högre än de som observerats efter en enda administrering.
Effekt av mat
Som illustreras i figur 1 är absorptionsgraden 50% lägre under fasta förhållanden. Därför bör UROXATRAL tas tillsammans med mat och med samma måltid varje dag.
Figur 1 – Medel (SEM) Alfuzosin-plasmakoncentrationstidsprofiler efter en enda administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter till 8 friska medel- Äldre manliga volontärer i Fed och fasta stater
Distribution
Distributionsvolymen efter intravenös administrering hos friska manliga medelålders frivilliga var 3,2 l / kg. Resultat av in vitro-studier indikerar att alfuzosin är måttligt bundet till humana plasmaproteiner (82% till 90%), med linjär bindning över ett brett koncentrationsintervall (5 till 5 000 ng / ml).
Metabolism
Alfuzosin genomgår omfattande metabolism i levern, med endast 11% av den administrerade dosen utsöndras oförändrad i urinen.Alfuzosin metaboliseras genom tre metaboliska vägar: oxidation, O-demetylering och N-dealkylering. Metaboliterna är inte farmakologiskt aktiva. CYP3A4 är det huvudsakliga leverenzymisoformen som är involverat i dess metabolism.
Utsöndring
Efter oral administrering av 14C-märkt alfuzosinlösning återhämtas radioaktiviteten efter 7 dagar (uttryckt i procent den administrerade dosen) var 69% i avföring och 24% i urin. Efter oral administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter är den skenbara eliminationshalveringstiden 10 timmar.
Specifika populationer
Geriatrisk användning
I en farmakokinetisk bedömning under fas 3 kliniska studier på patienter med BPH, fanns det inget samband mellan maximala plasmakoncentrationer av alfuzosin och ålder. Trågnivåerna var dock positivt korrelerade med åldern. Koncentrationerna hos patienter ≥75 år var cirka 35% högre än de under 65 år.
Nedsatt njurfunktion
De farmakokinetiska profilerna för UROXATRAL 10 mg tabletter hos patienter med normal njurfunktion (CLCR > 80 ml / min), mild försämring (CLCR 60 till 80 ml / min), måttlig försämring (CLCR 30 till 59 ml / min) och svår nedsatt (CLCR < 30 ml / min) jämfördes. Dessa avstånd beräknades med Cockcroft-Gault-formeln. I förhållande till patienter med normal njurfunktion ökade de genomsnittliga Cmax- och AUC-värdena med cirka 50% hos patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiken av UROXATRAL har inte studerats hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med måttlig eller svår leverinsufficiens (Child-Pugh-kategorierna B och C) minskade den uppenbara plasmaclearance (CL / F) till ungefär en tredjedel till en fjärdedel som observerades hos friska försökspersoner. Denna minskning av clearance resulterar i tre till fyra gånger högre plasmakoncentrationer av alfuzosin hos dessa patienter jämfört med friska försökspersoner. Därför är UROXATRAL kontraindicerat hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk användning
UROXATRAL tabletter är inte indicerade för användning i den pediatriska populationen.
Läkemedel -Druginteraktioner
Metaboliska interaktioner
CYP3A4 är den huvudsakliga leverenzymisoformen som är involverad i metabolismen av alfuzosin.
Potenta CYP3A4-hämmare
Upprepad oral administrering av 400 mg / dag av ketokonazol, en potent hämmare av CYP3A4, ökade Cmax för alfuzosin med 2,3 gånger och AUClast med 3,2 gånger, efter en enda dos på 10 mg alfuzosin.
I en annan studie upprepad oral administrering av en lägre (200 mg / dag) dos av ketokonazol ökade Cmax för alfuzosin 2,1 gånger och AUClast 2,5 gånger efter en enda dos av 10 mg alfuzosin.
Därför är UROXATRAL kontraindicerat för samtidig administrering med potenta hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol eller ritonavir) på grund av ökad alfuzosin-exponering.
Måttliga CYP3A4-hämmare
Diltiazem
Upprepad samtidig administrering av 240 mg / dag av diltiazem, en måttligt potent hämmare av CYP3A4, med 7,5 mg / dag (2,5 mg tre gånger dagligen) alfuzosin (motsvarande exponeringen med UROXATRAL) ökade Cmax och AUC0-24 för alfuzosin 1,5 respektive 1,3 gånger. Alfuzosin ökade Cmax och AUC0-12 för diltiazem 1,4 gånger. Även om inga blodtrycksförändringar observerades i denna studie är diltiazem ett blodtryckssänkande läkemedel och kombinationen av UROXATRAL och blodtryckssänkande läkemedel har potential att orsaka hypotoni hos vissa patienter.
Hos humana levermikrosomer, i koncentrationer som uppnås vid den terapeutiska dosen, hämmade alfuzosin inte CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 isoenzymer. I primärkultur av humana hepatocyter inducerade alfuzosin inte CYP1A-, 2A6- eller 3A4-isoenzymer.
Andra interaktioner
Warfarin
Flerdosadministrering av en tablett med omedelbar frisättning formulering av alfuzosin 5 mg två gånger dagligen under sex dagar till sex friska manliga frivilliga påverkade inte det farmakologiska svaret på en 25 mg oral oral warfarin-dos.
Digoxin
Upprepad samtidig administrering UROXATRAL 10 mg tabletter och digoxin 0,25 mg / dag i 7 dagar påverkade inte steady-state farmakokinetiken för något av läkemedlen.
Cimetidin
Upprepad administrering av 1 g / dag ökade cimetidin både alfuzosin Cmax och AUC-värden med 20%.
Atenolol
Enkel administrering av 100 mg atenolol med en engångsdos på 2,5 mg av en alfuzosin tablett med omedelbar frisättning till åtta friska unga manliga frivilliga ökade Cmax- och AUC-värden för alfuzosin med 28% respektive 21%. Alfuzosin ökade Cmax- och AUC-värdena för atenolol med 26% respektive 14%. I denna studie orsakade kombinationen av alfuzosin med atenolol signifikanta minskningar av medelblodtrycket och den genomsnittliga hjärtfrekvensen. .
Hydroklortiazid
Enkel administrering av 25 mg hydroklortiazid modifierade inte alfuzosins farmakokinetiska parametrar. Det fanns inga tecken på farmakodynamisk interaktion mellan alfuzosin och hydroklortiazid hos de åtta patienterna i denna studie.
Kliniska studier
Det fanns två primära effektvariabler i dessa tre studier. International Prostate Symptom Score (IPSS, eller AUA Symptom Score) består av sju frågor som bedömer svårighetsgraden av både irriterande (frekvens, brådskande, nokturi) och obstruktiva (ofullständig tömning, stopp och start, svag ström och tryck eller ansträngning) symtom , med möjliga poäng från 0 till 35 med högre numeriska poäng på IPSS totala symptompoäng som representerar större svårighetsgrad av symtomen. Den andra effektivitetsvariabeln var maximal urinflödeshastighet. Toppflödeshastigheten mättes strax före nästa dos i studie 2 och i genomsnitt 16 timmar efter dosering i försök 1 och 3.
Det var en statistiskt signifikant minskning från baslinjen till den senaste bedömningen (vecka 12) i IPSS totala symptompoäng jämfört med placebo i alla tre studierna, vilket indikerar en minskning av symtomens svårighetsgrad (Tabell 5 och Figur 2, 3 och 4).
Tabell 4 – Medelförändring (SD) från Baslinje till vecka 12 i internationell prostatasymtom i tre slumpmässiga, kontrollerade, dubbelblinda försök
Figur 2 – Genomsnittsförändring från baslinjen i IPSS Total symtompoäng: Test 1
Figur 3 – Medel Ändring från baslinjen i IPSS totala symptompoäng: Test 2
Figur 4 – Medelförändring från baslinjen i IPSS totala symtompoäng: Test 3
Högsta urinflödeshastigheten ökade statistiskt signifikant från baslinjen till den senaste bedömningen (vecka 12) kontra placebo i försök 1 och 2 (Tabell 5 och Figur 5, 6 och 7).
Tabell 5 – Medel (SD) Förändring från baslinje till vecka 12 i toppurinflöde (ml / sek) i tre slumpmässiga, kontrollerade, dubbelblinda försök
Figur 5 – Medelförändring från baslinjen i toppurinflödeshastighet (ml / s): Försök 1
Figur 6 – Medeländring från baslinjen i toppurinflödeshastighet (ml / s): Försök 2
Figur 7 – Genomsnittsförändring från baslinjen i toppurinflödeshastighet (ml / s): Försök 3
Medeltotalt IPSS minskade vid den första planerade observationen a t Dag 28 och genomsnittlig toppflödeshastighet ökade från och med den första schemalagda observationen vid dag 14 i försök 2 och 3 och dag 28 i försök 1.