Schizofreni i barndomen

Ingen bestämd enskild etiologi för schizofreni har identifierats. De flesta teorier accepterar både genetiska och miljömässiga bidrag för orsaken till schizofreni hos barn (COS).

En granskning av data från Miljörisk Longitudinal Twin Study of British Children fann att psykotiska symtom hos barn är familjära och ärftliga. Dessa symtom är förknippade med sociala riskfaktorer; kognitiva försämringar vid 5 års ålder; riskfaktorer för hemuppfödning; beteendemässiga, emotionella och pedagogiska problem vid 5 års ålder; och comorbida förhållanden som självskada. Därför kan psykotiska störningar hos barn vara en markör för en nedsatt utvecklingsprocess.

Jämfört med den vanliga uppkomsten av schizofreni i slutet av tonåren eller tidig vuxen ålder, kan uppkomsten av tidigare uppkomna schizofreni under barndomen också bero på ökad genetisk belastning för schizofreni eller tidigt centrala nervsystemet (CNS) skada på grund av en miljöfaktor.

Genetisk risk

Flera faktorer tyder på en genetisk risk. Första gradens släktingar till patienter med tidigt uppträdande schizofreni (EOS) har 5 till 20 gånger högre risk att utveckla schizofreni jämfört med den allmänna befolkningen. Förstegrads släktingar till barn med schizofreni har en högre förekomst av schizofreni och schizofrenispektrumstörningar. En tvillingstudie i Danmark drog slutsatsen att tvillingen hos en patient med schizofreni hade en 4,7 gånger ökad risk att utveckla schizofreni själva om den första tvillingen diagnostiserades eller fick sjukdom före 22 år. De studerade inte mer specifika åldersintervall under 22 år, men sa (baserat på deras åldersindelningar över 22 år) att den totala sjunkande åldern vid första diagnosen signifikant ökade risken för andra tvillingdiagnos.

I Pittsburgh High-Risk Study inkluderade fynd bland unga släktingar till schizofrenipatienter följande:

• Hög proportioner av axel I psykopatologi, särskilt uppmärksamhetsunderskott hyperaktivitetsstörning (ADHD) och beteendestörning

• Ökad uttryckt känsla bland anhöriga

• En trend för mer psykopatologi hos avkomma till släktingar med högt uttryckt känsla

• Nedsatt uppmärksamhet , rumsligt arbetsminne och verkställande funktioner

• Ökade mjuka neurologiska tecken

• Volymminskningar i amygdala, hippocampus och överlägsen temporal gyrus

• Minskad långsam sömn

Förstegrads släktingar till individer med schizofreni har nedsatt okulär rörelse i ögat som liknar den som finns vid undersökning av patienter med schizofreni. En studie visade att friska syskon till patienter med COS hade minskat gråmaterial i hjärnan i samma mönster som hos patienterna.

Undersökning av National Institute of Mental Health-patienter med uppkomst av schizofreni före 13 års ålder avslöjade en 10% -grad av cytogenetiska avvikelser. Vissa genommutationer har också varit signifikant kopplade till EOS inklusive 1q21.1, 15q13.3 och 22q11.2-borttagningssyndrom och kan stå för 0,5% –1% av fallen. Dessutom replikerades associeringar med flera schizofrenikänslighetsgener i vuxna patientkohorter hos schizofrenipatienter hos barn, inklusive DAOA, NRG1, DTNBP1 och GAD1. En studie av Han-kinesiska patienter fann att genen rs139887 i SOX10 var associerad med män med tidigt uppträdande schizofreni. En annan studie av 385 Han-kinesiska patienter fann en specifik polymorfism i serotonin 2A-receptorn för att ”ge känslighet för schizofreni med tidig ålder.” Sällsynta genetiska variationer av miRNA (inblandade i hjärnutveckling) visade sig vara 50% mer vanliga hos patienter med tidigt uppkomna schizofrenier än i kontrollpopulationen. jämfört med de icke-överförda föräldrakontrollkromosomerna. En publicerad fallstudie i Boston avslöjade två patienter som utvecklade schizofreni före 7 års ålder som båda hade kopianummervarianter vid 16p13.11, en plats associerad med både schizofreni hos vuxna och autismspektrumstörning.

En studie av 177 patienter i Sverige fann större global DNA-hypometylering (förmedlar genetisk instabilitet) hos leukocyter hos patienter med schizofreni jämfört med kontroller, med detta resultat ännu mer uttalat hos patienter med tidigt uppträdande schizofreni. {ref204-INVALID REFERENCE} Studier pågår för att undersöka sambandet mellan DNA-metylering och könsskillnader i tidigt uppträdande schizofreni.

Neurologiska och neuroanatomiska abnormiteter

Flera studier har beskrivit komplikationer under graviditet och förlossning hos vuxna som därefter utvecklar schizofreni. Kombinationen av genetisk risk och bevis på förvärvad skada har föreslagit en neuroutvecklingsteori med tidiga CNS-abnormiteter som bidrar till en ökad sårbarhet för schizofreni senare i livet. En ökning av mindre dysmorfa egenskaper har föreslagit problem vid fosterskador. En ökning av hypoxiassocierade komplikationer visade sig öka oddsen för att utveckla tidigare schizofreni.

Neuroanatomin hos personer med COS har undersökts genom neuroimaging. Som hos vuxna med schizofreni har det mest konsekventa fyndet varit förstoring av sidoventriklarna. Även om det är statiskt hos vuxna utvecklas abnormiteterna i hjärnans morfologi under tonåren. Möjligheten till en neurodegenerativ process har tagits upp men också ifrågasatt.

Litteraturen har avslöjat en övertygande berättelse för underskott av grå substans hos individer med COS. Speciellt Rapoport et al visade att ungdomar med schizofreni har signifikant större minskningar av frontal och temporal grå substans volymer än de som observerats i friska åldersmatchade kontroller (se bilderna nedan). Utredarna fann dessutom att barn med schizofreni hade mer kortikalt förlust av gråmaterial än barn med övergående psykos.

Greenstein et al. rapporterade att kortikal tjockleksförlust vid schizofreni hos barn verkar lokalisera med åldern till prefrontala och temporala regioner som ses hos patienter med schizofreni hos vuxna, oavsett medicinering. En annan studie visade att schizofrenipatienter från början som uppfyllde kriterier för remission hade tjockare grå substans i prefrontala, temporala och parietala kortikor jämfört med icke-remitterade patienter, vilket tyder på en möjlig relation mellan hjärnplasticitet och prognos.

Edinburghs högriskstudie föreslog att hos högriskpersoner (definierade som ämnen som hade minst två nära släktingar med schizofreni) kan förändringen från sårbarhet till psykos föregås genom minskning i storlek och försämrad funktion av temporalloben.

I en systematisk genomgång och metaanalys av 66 papper som jämför hjärnvolym hos patienter med en första psykotisk episod med volym i friska kontroller föreslog metaanalys att hela hjärnan och hippocampus volym reduceras och att kammarvolymen ökar hos drabbade patienter i förhållande till friska kontroller. Vidare erhölls magnetiska resonansskanningar som erhölls hos personer med schizofreni hos barn, deras icke-psykotiska fullsyskon och matchade hälsojämförande ämnen i åldrarna 10 till 29 år som mätte de totala, vänstra och högra hippocampusvolymerna att patienter med barndomsdebut. schizofreni hade en fast minskning av volymerna i hippocampus jämfört med icke-psykotiska syskon och hälsojämförande ämnen. Dessutom noterades inga signifikanta volym- eller bana-skillnader mellan icke-psykotiska syskon och friska jämförelsepersonal. Därför kan minskad hippocampusvolym representera en mellanliggande sjukdomsfenotyp.

En studie av syskon till patienter med schizofreni i barndomen fann en koppling mellan volymetriska skillnader mellan den högra överlägsna frontala gyrus och cerebellum och sen inlärningsprestanda på väderförutsägningsuppgiften ( ett test av kognitiv kunskapsinlärning). Författarna föreslog att några av dessa volymetriska avvikelser kan vara ”potentiell endofenotyp för schizofreni.” De föreslog att den genetiska risken var ”tydligast i tonåren” eftersom dessa avvikelser normaliserades när syskonen nått vuxen ålder.

Studier av icke-psykotiska syskon hos schizofrenipatienter som uppträder i barndomen har visat ett mönster av prefrontala och temporala grå substansunderskott under tidiga åldrar som verkar normalisera när försökspersonerna når sen tonår . Dessa resultat replikerades av Mattai et al., Som också visade att icke-psykotiska syskon till schizofrenipatienter i barndomen har tidiga underskott på grå substans som förbättras över tiden, vilket tyder på att sen tonåren kan vara en kritisk tid för störst lokalisering av underskott i probands eller normalisering i icke-psykotiska syskon.

En studie som tittade på striatal volym och form jämförde patienter med schizofreni hos barn, deras syskon och friska kontroller. De fann att patienter med schizofreni hos barn uppvisade ”subregionala striatala formskillnader”, särskilt inre förskjutning av den främre delen av det striatala huvudet och yttre förskjutning vid den bakre delen av det striatala huvudet. Syskon till dessa patienter visade åtminstone delvis dessa formvariationer. .Dessa upptäckter är av särskilt intresse eftersom ”trakter från det striatala huvudprojektet i stor utsträckning till prefrontal cortex”, vilket visar kortikaltjockleksunderskott hos patienter med schizofreni hos barn.

Studier av vit substansanslutning vid schizofreni hos barn har funnit abnormiteter i vänster och höger cuneus (occipital lobe, visuell cortex) hos båda patienter med schizofreni hos barn och deras syskon, även om de inte kunde hitta en statistiskt signifikant korrelation mellan dessa abnormiteter svårighetsgraden av kliniska symtom. En annan studie av avvikelser i vit materia föreslog avvikelser i vänster underlägsen längsgående fasciculus och vänster underlägsen fronto-occipital fasciculus som ”möjliga biomarkörer för sårbarhet för att utveckla schizofreni.” En annan studie observerade tillväxtunderskott i vita ämnen hos icke-psykotiska syskon hos patienter med schizofreni hos barn, men dessa underskott normaliserades med åldern.

En studie som granskade MR-data frågades om onormal kortikal mognad var begränsad till utvecklingsmoduler i hjärnan. De fann att patienter med schizofreni i barndomen hade ”förändrade mognadsbanor i kortikala områden” involverade i utvecklingsmodulen cingulo-fronto-temporal.

En studie fann att patienter med barndomsdebut. schizofreni visade ”fördröjd mognad av occipitotemporal anslutning, med opåverkade syskon som visar en mildare fenotyp.” Denna försening normaliserades hos de opåverkade syskonen vid mitten av tonåren och normaliserades hos patienter med schizofreni hos barndomen vid tidig vuxen ålder. Occipitotemporal anslutning är associerad med den underlägsna längsgående fasciculus, där utvecklingsförseningar kan associeras med hallucinationer.

Patienter som diagnostiserats med schizofreni hos barn visade sig ha minskad styrka för kortdistansfunktionell anslutning, även om ”längre anatomiska avstånd var relativt normala i COS-gruppen.” Författarna till den studien tyckte att detta stämde överens med tanken på ”” överbeskärning ”av kortdistansförbindelser” vid schizofreni hos barn.

När man studerade arbetsminnesnätverk fann man att patienter som diagnostiserats med schizofreni tidigt uppvisade ett liknande onormalt mönster av dorsolateral prefrontal cortex-anslutning som vuxna diagnostiserade med schizofreni.

Barnschizofreni. Tidiga och sena gråskaleförluster vid schizofreni. Områden med förlust av grå substans, visade i rött och gult, sprids från baksidan till framsidan (höger till vänster) över 5 år i sammansatta MR-skannade data från 12 tonåringar med schizofreni hos barn, med början vid 14 års ålder (vänster). Rött och gult betecknar områden med större förlust. Källa: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH-mediefil.

Barnschizofreni. Graden av förlust av grå substans. Sammansatta MR-skannade data som visar områden med förlust av grå substans under 5 år, jämförande 12 normala tonåringar (vänster) och 12 tonåringar med schizofreni hos barn. Rött och gult betecknar områden med större förlust. Hjärnans framsida är till vänster. Källa: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH-mediefil.

Cannabisanvändning

Bevis från 6 longitudinella studier i 5 länder visade att regelbunden cannabisanvändning förutsäger en ökad risk för schizofreni diagnos eller rapportering av symtom på psykos.

En studie visade att 74% av ämnena med cannabisanvändningsstörningar hade en cannabisanvändningsstörning innan positiva psykotiska symtom uppstod. Dessa ämnen var övervägande manliga, yngre vid studiestart, hade en tidigare ålder vid uppkomsten av positiva symtom, mindre utbildningsnivå, lägre självsocioekonomisk status, bättre premorbid social anpassning i barndomen, en trend för sämre akademisk justering av premorbid barndom, mindre motoriska avvikelser , men allvarligare hallucinationer och vanföreställningar.

I den multivariata analysen var det emellertid endast manligt kön, sämre socioekonomisk status, bättre premorbid social anpassning i barndomen och allvarligare positiva symtom vid studiens inträde. var förknippade med en livstidshistoria av cannabisanvändningsstörning. Författarna drog slutsatsen att även om cannabisanvändning föregår sjukdomsdebut hos de flesta patienter, fanns det ingen signifikant koppling mellan sjukdomsdebut och cannabisanvändningsstörningar som inte beräknades av demografiska och kliniska variabler.

Ändå använde en annan studie schemat för affektiva störningar och schizofreni för barn i skolåldern (K-SADS) för att bedöma en möjlig koppling mellan cannabisanvändning, traumatiska händelser och psykotiska symtom i tonåren. Cannabisanvändning och barndomstrauma var signifikant associerad med en risk att uppleva psykotiska symptom.När cannabisanvändning och trauma i barndomen inträffade inom samma patient ökade risken för psykotiska symtom utöver risken som endera faktorn utgör. Men endast 14 deltagare i studien rapporterade att de upplevde psykotiska symtom. Därför måste dessa resultat replikeras.

En studie från 2012 erhöll T1-viktade MR-undersökningar från ungdomar med schizofreni (EOS), cannabisanvändningsstörningar (CUD), EOS plus CUD och friska kontroller. I EOS-gruppen och CUD-gruppen hade den vänstra parietala regionen mindre volymer av grå substans jämfört med friska kontroller. Den kombinerade EOS / CUD-gruppen visade liknande resultat, men ingen additiv effekt hittades. Icke desto mindre hade den kombinerade EOS / CUD-gruppen mindre gråmaterialvolymer i vänster talamus jämfört med CUD och friska kontrollgrupper.

Tidig tonårsanvändning av cannabis i kombination med en specifik genetisk sårbarhet kan vara en riskfaktor för utvecklingen av schizofreni.

A 2015 litteraturöversikt drog slutsatsen att ”cannabis förändrar psykosens gång genom att utlösa tidig sjukdomsutbrott hos en utsatt ungdomspopulation.” Medan flera teorier om hur detta kan hända noterades – missbruk som påverkar psykiatriska störningar, psykiatriska störningar som påverkar missbruk, oberoende och ömsesidigt exklusiva processer – avstod de från att tillskriva en viss mekanism.

Tidigt barntrauma

Som tidigare nämnts har tidigt barntrauma korrelerats med psykotiska symtom hos barn. En studie visade att 93,1% av patienterna med schizofreni i början ”hade upplevt ogynnsamma livshändelser under barndomen,” 46,9% hade ”upplevt traumatiska händelser.”

Specifikt erhöll Arsenault et al. data från Miljöriskens longitudinella tvillingstudie, som intervjuade mödrar när deras barn var 5, 7, 10 och 12 år om barn hade upplevt mishandling av en vuxen, mobbning av kamrater eller inblandning i en olycka. När barnen var 12 år frågades de om mobbningsupplevelser och psykotiska symtom. Barn som upplevt misshandel av en vuxen eller mobbning av kamrater var mer troliga att rapportera psykotiska symtom vid 12 års ålder än barn som inte upplevde misshandel. Upptäckten av högre risk för psykotiska störningar observerades oavsett om dessa händelser inträffade tidigt i livet eller senare i barndomen. Dessutom förblev denna upptäckt betydande när sex, socioekonomisk deprivation, internaliserande eller externiserande problem, barns genetiska ansvar för att utveckla psykos och IQ kontrollerades.

Dessutom en prospektiv kohortstudie o f 12-åriga barn bedömde risken för psykotiska symtom med hjälp av en psykosliknande symptomintervju. Barn som hade utsatts för mobbning i åldrarna 8 och / eller 10 år, oberoende av tidigare psykopatologi, familjeproblem eller barns IQ, ökade risken för psykotiska symtom två gånger. Risken ökade när viktimisering var kronisk eller svår.

Infektioner

En studie fann också en koppling mellan virala CNS-infektioner och senare psykos. Specifikt följdes en nationell kohort av barn födda mellan 1973-1985 genom att använda svenska nationella register för att bestämma sambandet mellan CNS-infektioner vid 0-12 års ålder och antagning för icke-affektiva psykotiska sjukdomar från 14-årsdagen (N = 2269). Det fanns en något ökad risk för icke-effektiv psykotisk sjukdom i samband med virala CNS-infektioner, liksom schizofreni. Det fanns ingen ökad risk i förhållande till bakterieinfektioner. Exponering för påssjuka eller cytomegalovirus var associerad med senare psykos. Ytterligare forskning om denna korrelation behövs dock.

Immunologi

Vissa fokuserar sin uppmärksamhet på immunologiska markörer som potentiella biomarkörer för schizofreni, andra arbetar till och med för att hitta ett orsakssamband mellan immunprocesser och schizofreni. En sådan studie innebar att en autoimmun komponent av schizofreni noterade att trombocytassocierade autoantikroppar (PAA) skulle höjas hos patienter med schizofreni hos barn jämfört med en grupp barn som diagnostiserats med beteendestörning. Författarna till denna studie föreslog att mäta PAA som en möjlig diagnostisk biomarkör för schizofreni hos barn. En annan studie fann en statistiskt signifikant korrelation mellan negativa symtom på tidigt uppträdande schizofreni och IL-4 och IL-10-nivåer.

Neurotransmittorer och schizofreni

De flesta psykologiska, farmakologiska och neuroimaging-studier av schizofreni hos barn har föreslagit dysfunktion i prefrontal cortex och limbiskt system. Neurotransmittorn som är inblandad i patofysiologin av schizofreni är dopamin.Läkemedel som ökar dopaminerg aktivitet kan framkalla en schizofreniform psykos, och läkemedel som blockerar postsynaptiska D2-receptorer hjälper till att lindra symtom på schizofreni.

Andra neurotransmittorer kan också vara inblandade i patofysiologin av schizofreni. Glutamat har delvis varit baserat på produktionen av psykotiska symtom med fencyklidin och närvaron av N-metyl-D-aspartat (NMDA) -receptordysfunktion. Serotonin kan vara viktigt. De nya atypiska antipsykotiska läkemedlen har framträdande serotonerga effekter. Preliminära studier tyder på att gamma-aminosmörsyra (GABA) kan vara viktigt. N-acetylaspartat kan också spela en roll, eftersom en studie fann lägre nivåer i prefrontal cortex och thalamus hos patienter med tidigt uppträdande schizofreni. Dessa nivåer svarade och normaliserades efter sex månaders behandling med atypiska antipsykotika.

Diverse potentiella etiologier

Ingen enskild etiologi har identifierats för schizofreni hos barn och troligtvis är den multifaktoriell. Som sådan försöker många identifiera potentiella orsaker, bidragande faktorer eller biomarkörer relaterade till schizofreni hos barn.

I en studie av patienter vid ett nigerianskt tertiärvårdscentrum, patienter med barndomsdebut jämfört med psykos hos ungdomar var det mer sannolikt att mödrar hade sjuka under graviditet eller spädbarn. Författarna föreslog att moderns sjukdom kan vara en relevant komponent i schizofreni hos barn. En annan studie undersökte en möjlig koppling mellan tidigt uppkomna schizofreni och moderns småcellig lungcancer. Dessa författare misstänkte en koppling på grund av den potentiellt prodromala aspekten av den autoimmuna karaktären av småcellig lungcancer. Deras urvalsstorlek var liten, men de hittade en statistiskt signifikant koppling mellan de två.

En annan studie undersökte effekten av oxidativ stress i patogenesen av schizofreni. Studieförfattarna fann att total antioxidantstatus var signifikant associerad med kognitiv funktion vid tidigt början av psykos (låg total antioxidantstatus var associerad med lägre kognitiv prestanda.)