Etiologin för denna sällsynta sjukdom är okänd; patogenesen är emellertid autoimmun. Bevisen för en autoimmun etiologi inkluderar patologiska upptäckter av infiltrerande T-celler, närvaron av antigen-antikroppskomplex i påverkat brosk, cellulära och humorala reaktioner mot kollagen typ II och andra kollagenantigener, och observationen att immunsuppressiva regimer oftast undertrycker sjukdomen.
Humoristiskt svar
Specificiteten för autoimmun skada på broskvävnader har lett utredarna att testa hypotesen att en broskspecifik autoantikropp är central för patogenesen av återkommande polykondrit. Olika studier visar att cirkulerande antikroppar mot broskspecifika kollagentyper II, IX och XI är närvarande hos 30% -70% av patienterna med återfallande polykondrit. Forskare har funnit att antikroppar mot typ II-kollagen förekommer under akuta återfallande polykondritepisoder och att nivåerna korrelerar med svårighetsgraden av episoden.
Behandling med prednison är förknippad med en minskning av antikroppstitrar. Antikroppar mot kollagentyperna I, II och III antas bero på förstörelse av brosk; det har föreslagits att antikroppar bildas som en primär händelse vid återkommande polykondrit. Antikollagen typ II-antikroppar är emellertid inte specifika för återfallande polykondrit; de har identifierats i andra artritider såsom reumatoid artrit (RA). Epitopspecificiteten hos antikropparna vid återfallande polykondrit skiljer sig från dem i RA, vilket tyder på olika mekanismer för bildning och patofysiologiska roller.
Autoantikroppar mot mindre broskspecifika kollagener (dvs. typ IX och XI) har beskrivits. De är mer benägna att hittas i samband med antikroppar mot typ II-kollagen hos patienter med återfallande polykondrit. Vidare var nivåerna av antikroppar mot matrilin 1, ett extracellulärt matrixprotein, huvudsakligen uttryckt i trakealbrosk, signifikant högre hos patienter med återfallande polychondritis, särskilt hos dem med andningssymtom, än hos patienter med Wegener granulomatos, systemisk lupus erythematosus eller RA och i friska kontroller.
De flesta patienter med återkommande polykondrit hade höga titrar av antifetala broskantikroppar under den tidiga akuta fasen. De antifetala broskantikropparna hittades hos 6 av 9 patienter och endast 4 (1,5%) av 260 patienter med RA, exklusivt vid långvarig sjukdom. En rapport om återfallande polykondrit hos nyfödda hos en mor med återfallande polykondrit antyder att antikroppar som passerar moderkakan är nödvändiga och tillräckliga för att framkalla hela det kliniska syndromet.
Använda proteomisk övervakning för att identifiera allestädes närvarande cellulära proteiner hos patienter med återkommande polykondrit identifierade forskare 5 proteiner som kan vara autoantigener. Dessa inkluderar (1) tubulin-alfa allestädes närvarande / 6, som, som en familj, är huvudkomponenter i mikrotubuli; (2) vimentin, ett mellanliggande filamentprotein; (3) alfa-enolas; (4) calreticulin, en Ca2 + -bindande chaperon oumbärlig för hjärtutveckling; och (5) colligin-1/2. Alla utom tubulin-alfa har beskrivits som autoantigener vid andra autoimmuna sjukdomar (t.ex. RA, blandad bindvävssjukdom, Behçet-sjukdom). Även om autoantikroppar mot tubulin-alfa har rapporterats under andra autoimmuna tillstånd rapporteras sällan immunglobulin G (IgG) -antikroppar mot tubulin-alfa-kedjor och kan ha diagnostiskt värde hos personer med återfallande polykondrit.
Cellrespons
Även om ett inflammatoriskt infiltrat av lymfocyter och neutrofiler är det dominerande histopatologiska särdraget för återfallande polykondrit, har lite uppmärksamhet ägnats åt den möjliga roll som cellulära immunsvar i detta tillstånd. Föreningen av återfallande polykondrit med HLA-DR4 antyder också en autoimmun patogenes. Individer med HLA-DR4 befanns ha en relativ risk på 2 för att utveckla återfallande polykondrit. Studierna antyder rollen av genetiska faktorer för att bestämma risken för att utveckla återfallande polykondrit.
En elegant dubbeltransgen musmodell ger ytterligare bevis för att HLA-associeringar är viktiga i utvecklingen av återfall polykondrit. Modellen visade att mer än en HLA klass II-molekyl kan behövas för expression av känslighet. Modellen föreslår en viktig roll för cellförmedlade immunsvar och ger ett sätt att förvärva en detaljerad förståelse för dess patogenes.
Natural Killer T (NKT) celler, lymfocyter åtskilda från andra T-, B- och naturliga mördarceller finns i två varianter: CD4 + och CD4- / CD8-.Antigenpresenterande celler presenterar antigen mot NKT-cellerna via den stora histokompatibilitetskomplexliknande molekylen CD1d. NKT-celler minskar i antal och fungerar i flera andra autoimmuna sjukdomar, inklusive multipel skleros, RA, systemisk lupus erythematosus, systemisk skleros och typ 1-diabetes mellitus.
Forskare har kvantifierat CD4- / CD8- och CD4 + V-alfa + V-beta11 + NKT-celler och fann dem minskade hos patienter med aktiv eller vilande återkommande polykondrit jämfört med friska kontroller. Analys av utsöndrad cytokinprofil och bindning av alfa-galaktosylceramid-laddad CD1d till NKT-celler tyder på att CD4 + NKT-celler spelar en viktig roll i T1-hjälparens respons hos patienter med återfallande polykondrit.
Serumnivåer av 17 cytokiner från 22 patienter med återfallande polykondrit som upplevde en klinisk flare jämfördes med de i åldersmatchade kontroller. Tre av cytokinerna, interleukin 8, makrofaginflammatoriskt protein 1-alfa och monocytkemoattraktivt protein-1, befanns vara signifikant förhöjda hos patienter med återkommande polykondrit. Alla tre kemokiner är proinflammatoriska och resulterar i ackumulering och aktivering av neutrofiler, eosinofiler och monocyter / makrofager.
Dessutom hittade en grupp forskare T-celler riktade mot kollagen typ II hos en patient. En T-cellklon identifierades och befanns vara specifik för en viss region av kollagen typ II-peptiden. Denna forskning tyder på att ett T-cellsvar på kollagen typ II kan spela en roll.
Djurmodeller
Mus- och råttmodeller har varit till hjälp för att belysa det autoimmuna ursprunget för återfallande polykondrit. Immunisering av råttor med nativt nötkreatur typ II kollagen resulterade i bilateral aurikulär kondrit, med histologiska fynd som liknar fynden av återfallande polykondrit hos 12 av 88 (14%) råttor. Dessutom utvecklade 8 av 12 råttor artrit. Allvarlig aurikulär kondrit åtföljdes av immunfluorescens som var positivt för IgG och C3 i påverkat brosk och av cirkulerande IgG som var reaktivt mot nativt bovint typ II-kollagen.
Immunisering av en annan stam av råttor med nativ kyckling typ II kollagen var associerad med aurikulär kondrit, förutom den avsedda kollageninducerade artrit. Biopsistudier visade att de få aurikulära lesionerna innehöll IgG och C3. Antikroppar mot nativt typ II-kollagen hittades i sera hos råttor som utvecklade aurikulär kondrit och hos råttor med kollageninducerad artrit.
Även om de flesta data implicerar broskkollagener som immunogener vid återfallande polychondritis, är immunisering av råttor med matrilin 1, ett icke-kollagenöst broskmatrisprotein, associerat med utveckling av ett kliniskt syndrom som liknar återfall polykondrit. Syndromet skilde sig signifikant från modellen för kollagenimmuniseringssjukdom genom att luftstrupen, näsbrosk och njurar främst påverkades och lederna och öronblåsorna sparades. Matrilin 1 finns i de högsta nivåerna i trakealbrosket och i nässeptumet, vilket sannolikt förklarar de observerade kliniska skillnaderna. Matrilin 1 finns också i vuxna aurikulära brosk och costochondral brosk och är frånvarande i ledbrosk. Närvaron av både humorala och cellulära reaktioner på matrilin 1 har detekterats hos en patient med signifikant involvering av aurikulär, nasal och trakeobronchial brosk och med liten artrit.
Samma utredare visade en avgörande roll för B-celler och C5 vid induktion av återfallande polykondritliknande symtom. Dessutom erkändes nyligen patogenicitet hos matrilin 1-specifika antikroppar i deras matrilin 1-inducerade återfallande polykondritmusmodell. Författarna noterar att ytterligare undersökning behövs för B-cellers, komplement och cellmedierade immunitet för att bättre förstå denna komplexa sjukdom.
Nyligen utvecklade transgena möss som uttryckte HLA-DQ6a8b spontan polykondrit i medelåldern. Detta tillstånd kännetecknas av aurikulär och näskondrit med polyartrit. Till skillnad från möss med kollagen typ II-inducerad polykondrit, visar möss med spontan polykondrit inte det överväldigande kollagen typ II-immunsvaret och kan fungera som en bättre djurmodell för återfallande polykondrit.
Andra autoimmuna sjukdomar
Hypotesen om en autoimmun etiologi för återfall av polykondrit stöds också av den höga förekomsten av andra autoimmuna sjukdomar som finns hos patienter med återfallande polykondrit . McAdam et al rapporterade att 25% -35% av patienterna med återkommande polykondrit hade en samtidig autoimmun sjukdom.
Tabell.Autoimmuna tillstånd rapporterade hos patienter med återfallande polykondrit (Öppna tabellen i ett nytt fönster)
Dessutom har flera rapporter kopplat återfallande polykondrit med intern malignitet. Det anses vara paraneoplastiskt i dessa fall. Den underliggande maligniteten är oftast hematologisk, men fasta tumörer har också beskrivits.
Förändringar i tarmmikrobiom
Shimizu et al. föreslår att patogenesen av återfallande polykondrit kan innebära förändring av tarmmikrobioten. Deras studie visade att tarmmikrobiomet hos patienter med återfallande polykondrit innehåller högre antal mikrober som producerar propionat, vilket är en kortkedjig fettsyra som kan påverka interleukin-10 (IL-10) – producerar regulatorisk T (Treg) celldifferentiering i tarmassocierade lymfoida vävnader.
Dessa författare föreslår att vid återfall av polykondrit, kontinuerlig stimulering av tarm-T-celler genom överdriven propionat leder till spontan produktion av IL-10 och en efterföljande eldfast period av T-celler. I sin tur kan hyporesponsivitet hos Treg-celler vid aktivering associeras med produktion genom PBMC och efterföljande kondrit.
våra resultat antydde att propionatproducerande tarmmikrober blev dominerande, vilket ledde till defekt Treg-cellfunktion vid aktivering hos patienter med RP. Minskad produktion av IL10 av Treg-celler och ökad produktion av inflammatorisk cytokintumörnekrosfaktor – α TNFα av PBMC kan leda till kondrit hos patienter med återfallande polykondrit.