Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD, och Lauren Veltri, MD
West Virginia University School of Medicine, Institutionen för medicin, sektion för hematologi och onkologi, Morgantown, West Virginia
Inledning
Posterior reversibel encefalopati (PRES) är en klinisk röntgensyndrom som ofta kännetecknas av huvudvärk, förändrat medvetande, synstörningar och kramper i samband med typiska radiologiska fynd av vasogent ödem som involverar bilaterala parietal-occipitala lober.1 Syndromet är dock inte alltid reversibelt och det är ofta inte begränsat till antingen den vita substansen eller hjärnans bakre regioner. Patogenesen är fortfarande oklar men är vanligtvis associerad med hypertensiv encefalopati, eklampsi, njursvikt, generell anestesi och flera immunsuppressiva medel.2,3 Kemoterapimedel (t.ex. cisplatin, 4 cytarabin, 5 och gemcitabin6) och riktade behandlingar (inklusive rituximab7 och bevacizumab8) har visat sig orsaka PRES. Efter att ha granskat litteraturen finns det 5 fall där gemcitabin rapporterades orsaka PRES, vanligtvis i kombination med annan kemoterapi, främst cisplatin. I det här fallet beskriver vi en patient som utvecklat PRES och ocklusion av celiacartären, njurvenen och mjältvenen samtidigt som han fick gemcitabin med en agent för metastaserad bröstcancer.
Fallrapport
En 57-årig kvinna diagnostiserades med bröstcancer via lokaliserad excisionsbiopsi i september 2008. Patologi avslöjade invasivt duktalt karcinom som var väl differentierat och hade låg kärnkvalitet med lobulära egenskaper. Den mätte 1,8 cm i största dimension och var östrogenreceptor (ER) 90% positiv, progesteronreceptor (PR) 40% positiv och human epidermal tillväxtfaktorreceptor (HER) -2 / neu negativ med positiva marginaler. En positronemissionstomografi (CT) / datortomografi (CT) skannade avslöjade omfattande osseösa lesioner överensstämmer med malignitet. Hon startades med anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg dagligen och zoledronsyra 4 mg en gång i månaden i november 2008. Anastrozol avbröts i juni 2009 på grund av sjukdomsprogression och patientens behandling ändrades till capecitabin (Xeloda, Roche). I september 2010 avslöjade en PET-skanning sjukdomsprogression; hennes kemoterapi ändrades till gemcitabin (1 250 mg / m2
dag 1 och 8 i en 21-dagars cykel). Hon fick gemcitabin (2260 mg total dos) först den 27 oktober och sedan den 4, 17 och 24 november.
Patienten presenterade på akuten 5 dagar efter den sista dosen gemcitabin. Hon klagade på svår buksmärta, illamående, kräkningar och anorexi som hade kvarstått i 3 dagar. Andra symtom inkluderade mild huvudvärk och synlig suddighet. Vid tidpunkten för presentationen var hennes blodtryck 226/78 mmHg; det fanns ingen hypertonihistoria, och hennes blodtryck hade varit normalt under tidigare klinikbesök (systoliskt blodtryck, 120–140 mmHg). Patienten utvecklade preferens för rätt blick, vilket följdes av ett bevittnat, generaliserat tonisk-kloniskt anfall. Hon fick lorazepam följt av en laddningsdos av fosfenytoin, med symptomupplösning. CT utan hjärnans kontrast var normal; CT med kontrasten i buken och bäckenet avslöjade trombos i celiaki, vänster njurven och miltven. Hon fick intravenös metoprolol på akuten och hennes blodtryck förbättrades.
Patienten togs in på intensivvårdsavdelningen. Hon utvärderades av neurologipersonal, och ett elektroencefalogram (EEG) avslöjade diffus långsamhet utan epileptiform aktivitet. Patienten fortsatte med underhållsfenytoin och hade ingen återkommande anfall. En hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRI) avslöjade vit substans ökad signalintensitet på T2-viktade bilder som involverar occipitala lober, som sträcker sig in i parietala lober bilateralt och thalamus (figur 1). Det kliniska radiografiska syndromet överensstämde med PRES. Under intensivvårdsavdelningen startade hon med enoxaparin för behandling av celiaki, vänster njurven och trombos i mjältvenen. Hon utvecklade progressiv nedgång i antalet trombocyter till så lågt som 58 000 µL. Heparininducerad trombocytopeni-antikropp var negativ och serotoninfrisättningsanalysen var också negativ. Perifer utstrykning avslöjade inga schistocyter som tyder på trombotisk trombocytopen purpura. Hennes trombocytopeni förbättrades gradvis och ansågs vara sekundär till gemcitabin.
Patienten överfördes från intensivvården två dagar senare. Hon fortsatte med metoprolol för sitt initiala förhöjda blodtryck; med upplösning av PRES, normaliserades hennes blodtryck och hon behövde inte terapi. Behandling med fenytoin ändrades till levetiracetam.Patienten släpptes från sjukhuset 10 dagar senare. Eftersom gemcitabin var den mest sannolika skyldige som orsakade PRES, avbröts den. Vid uppföljningstiden började hon på behandling med vinorelbin för bröstcancer. En upprepad MR 2 månader senare avslöjade fullständig upplösning av förändringar i vit substans (figur 2). Patienten avvänjades från levetiracetam och hade inga symtom på nytt. För närvarande tolererar hon terapi och går bra.
Diskussion
PRES beskrevs först av Hinchey och medarbetare 1996, efter att ha observerat en serie patienter som fick huvudvärk, förändrade mentala status, kramper, synförlust och radiologiska fynd av reversibla symmetriska bakre hjärnavviksavvikelser vid MR.1 Hinchey antog att dessa patienter hade reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS). Patogenesen förblir oklar, men är vanligtvis associerad med hypertensiv encefalopati, eklampsi, njursvikt, generell anestesi, immunsuppressiva medel och kemoterapeutiska medel.2-8
Flera antineoplastiska medel har implicerats som potentiellt PRES-inducerande, inklusive cytotoxiska och riktade medel.1-11 En tydlig förklaring av de mekanismer genom vilka antineoplastiska medel orsakar PRES har varit svår att fastställa, och exakta mekanismer kan vara mycket varierande, beroende på det specifika medlet. Hinchey och kollegor föreslog att mekanismerna som är ansvariga för PRES innefattar störd hjärnreglering och endotel dysfunktion.1 När den övre gränsen för hjärnautoregulering överskrids inträffar hypoperfusion i hjärnan, vilket kan leda till nedbrytning av blodhjärnbarriären och möjliggöra extravasation av vätska blodprodukter i hjärnens parenkym.12 I svåra fall kan autoregulering leda till reaktiv fokal vasokonstriktion, vilket resulterar i hjärninfarkt.13 Endotel dysfunktion har varit inblandad i PRES, särskilt med cytotoxiska läkemedel. Dessa läkemedel kan ha direkt toxicitet på vaskulärt endotel, vilket leder till kapillärläckage och blod-hjärnbarriärstörning som kan utlösa vasogent ödem.4
Russell och kollegor beskrev först sambandet mellan gemcitabin och PRES 2001.9 På samma sätt Larsen och Hansen rapporterade tre fall av separata maligniteter där gemcitabin administrerades med cisplatin och / eller paklitaxel.10 Symptom i centrala nervsystemet utvecklades hos alla 3 patienterna och radiografiska bevis på leukoencefalopati var närvarande hos 1 patient efter att gemcitabin hade administrerats igen.10 Rajasekhar och medförfattare rapporterade PRES som var associerat med användning av gemcitabin kombinerat med erlotinib.11 Bland den senaste litteraturen som beskriver fall av PRES efter administrering av gemcitabin och cisplatin6 eller karboplatin, har 14 2 ytterligare fall rapporterat PRES associerat med gemcitabin-baserade kombinationsregimer. Som avbildat i tabell 1 inträffade PRES med olika regimer innehållande gemcitabin. I alla rapporterade fall inträffade symtomen efter mer än 1 dos gemcitabin.
Neurologiska toxiciteter associerade med gemcitabin är ovanliga; somnolens och perifer neuropati har rapporterats hos mycket få patienter. Men som avbildas i detta fall och andra rapporter är PRES en klinisk enhet som kan utvecklas efter administrering av gemcitabin. Även om PRES är en reversibel process i de flesta fall kan misslyckande att känna igen syndromet och korrigera den underliggande orsaken leda till allvarlig skada eller död i centrala nervsystemet. Således är det viktigt att öka medvetenheten om PRES hos patienter som genomgår kemoterapi med dessa medel.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. Ett reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Posterior reversibel encefalopati syndrom: en möjlig sen interaktion mellan cytotoxiska medel och generell anestesi. Neuroradiologi. 2005; 47: 586-590.
3. Beck WT, Kuttesch JF. Neurologiska symtom associerade med cyklosporin plus doxorubicin. Lansett. 1992; 340: 496.
4. Ito Y, Arahata Y, Goto Y, et al. Cisplatin neurotoxicitet presenteras som reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19: 415-417.
5. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB. Cytarabin och neurologisk toxicitet. J Clin Oncol. 1991; 9: 679-693.
6. Kwon EJ, Kim SW, Kim KK, Seo HS, Kim do Y. Ett fall av gemcitabin och cisplatinassocierat bakre reversibelt encefalopatisyndrom. Cancer Res Treat. 2009; 41: 53-55.
7. Mavragani CP, Vlachoyiannopoulos PG, Kosmas N, Boletis I, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Ett fall av reversibel posterior leukoencefalopati syndrom efter rituximab-infusion. Reumatologi (Oxford). 2004; 43: 1450-1451.
8. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Posterior reversibel encefalopatisyndrom efter intravitreal bevacizumab-injektion hos patient med koroidalt neovaskulärt membran sekundärt till åldersrelaterad makulopati. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 301-303.
9. Russell MT, Nassif AS, Cacayorin ED, Awwad E, Perman W, Dunphy F. Gemcitabine-associerad posterior reversibel encefalopati syndrom: MR-avbildning och MR-spektroskopi. Magn Reson Imaging. 2001; 19: 129-132.
10. Larsen FO, Hansen SW. Allvarlig neurotoxicitet orsakad av gemcitabinbehandling. Acta Oncol. 2004; 43: 590-591.
11. Rajasekhar A, George TJ Jr. Gemcitabin-inducerat reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom: en fallrapport och granskning av litteraturen. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
12. Strandgaard S, Paulson OB. Cerebral autoregulering. Stroke. 1984; 15: 413-416.
13. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW, et al. Posterior leukoencefalopati utan svår hypertoni: nyttan av diffusionsvägd MR. Neurologi. 1998; 51: 1369-1376.
14. Bhatt A, Farooq MU, Majid A, Kassab M.Kemoterapi-relaterat bakre reversibelt leukoencefalopatisyndrom. Nat Clin Pract Neurol. 2009; 5: 163-169.
Posterior Reversible Encefalopathy Syndrome
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD, och Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
Avdelningen för neurologi, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) School of Medicine, Porto Alegre, RS, Brasilien
Adresskorrespondens till: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Neurology Department of Hospital São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brasilien; E-post: [email protected]
Posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) är en kliniskoradiologisk enhet som kännetecknas av huvudvärk, kramper, förändrad mental status och synstörning som är förknippad med vasogen ödem i övervägande del hjärnans ockipitala och parietala lober. Detta ödem är potentiellt reversibelt i sin helhet, men i vissa fall kan det bestå utan återhämtning.1
PRES har fått stort erkännande sedan den ursprungliga beskrivningen av Hinchey och medarbetare 1996.1 Under de senaste åren har detta syndrom benämndes också reversibel occipitoparietal encefalopati, hyperperfusion encefalopati, hypertensiv encefalopati, posterior leukoencefalopati, reversibel posterior cerebral ödemsyndrom och potentiellt reversibel encefalopati. Casey och kollegor föreslog termen ”posterior reversibel encefalopati-syndrom” 2000.2
Orsaken till PRES är ännu inte klarlagd. Autoregulatorisk svikt med resulterande vasodilatation, vilket ses vid hypertensiv encefalopati, nämns ofta som den underliggande mekanismen. 3,4 PRES ses vanligtvis i samband med högt blodtryck, troligtvis på grund av nedbrytning av autoregulering. Autoreguleringen är en inneboende funktion av hjärnans vaskulatur, utformad för att upprätthålla ett stabilt blodflöde oberoende av variationen i blodtrycket. djurmodeller, när en allvarlig ökning av blodtrycket utöver den övre gränsen för autoregulering orsakades, inträffade ofta arteriolarutvidgning, skada på kapillärbädden, vasogent ödem och kärlskada med förändrad artärmorfologi.5 De övre gränserna för autoregulering varierar mellan individer Dessa gränser beror främst på det kapillära hydrostatiska trycket, under påverkan av det systoliska blodtrycket, bloo-integriteten d-hjärnbarriären och andra situationer (olika sjukdomar och neurotoxiska läkemedel) .6
Den vanligaste neuroimaging-presentationen av PRES är den parieto-occipitala T2-hyperintensiteten utan förstärkning; emellertid kan andra strukturer såsom hjärnstammen, lillhjärnan och frontala och temporala lober också vara inblandade, och även om abnormiteten främst påverkar den subkortiska vita substansen, kan cortex och basala ganglier också påverkas. Ödemet vänder vanligtvis helt.7,8 I en genomgång av 53 fall av PRES fann Liman och medarbetare den totala reversibiliteten hos ödem i 58% av fallen och en partiell reversibilitet i 26% av fallen.9
Många faktorer kan utlösa PRES; akut blodtryckshöjning, onormal njurfunktion och immunsuppressiv terapi är de vanligaste.1 Andra möjliga etiologier är eklampsi, 10-12 transplantation, 13 neoplasi och kemoterapi, 8 och akut eller kronisk njursjukdom.14 I allmänhet fall av PRES är förknippade med högre blodtrycksnivåer eller med njursjukdom.1,8-10
Truong och medarbetare beskrev ett mycket intressant fall av en 57-årig kvinna med metastaserad bröstcancer som presenterade kliniska tecken PRES (huvudvärk, illamående, synstörningar och anfall) i samband med högt blodtryck 5 dagar efter användning av gemcitabin.15 Vid akut hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRI; T2) identifierades en ökad signal i occipitala och parietala lober. Patienten fick ytterligare en MR två månader senare, vilket avslöjade lesionernas reversibilitet.
I en tidigare rapport beskrev vår grupp ett fall av en 74-årig kvinna som fick adjuvant gemcitabin (1000 mg / m2 dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel) som monoterapi för stadium IIa bukspottskörteln adenokarcinom. Under denna behandling utvecklade hon ett tonisk-klonisk anfall och visuell suddighet; en hjärna-MR (T2 och vätskedämpad inversionsåterhämtningssekvenser) avslöjade en subkortisk T2-hyperintensitet i både occipitala och temporala lober. I den här rapporten visade vi att gemcitabin var associerat med PRES, oberoende av andra läkemedel.8
Ingen enskild antineoplastisk klass eller medel har konsekvent associerats med PRES, även om vissa kemoterapeutiska medel kan orsaka mikrovaskulära centrala nervsystem. skada.16 Det är mer sannolikt att PRES påträffas efter högdos multidrugscancerterapi, vanligtvis vid hematopoetiska maligniteter.17,18
Den exakta orsaken till PRES är fortfarande gåtfull och den optimala behandlingen har ännu inte fastställts . Omedelbar behandling av svår hypertoni, kramper och tillbakadragande av orsakande medel har dock varit de främsta strategierna för behandling av PRES. Om det inte känns igen och behandlas snabbt och på lämpligt sätt kan detta syndrom utvecklas till ischemi och blödning med permanenta underskott. Det är därför av avgörande betydelse för läkare och forskare att fortsätta att känna igen och studera PRES.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. Ett reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E, et al. Posterior reversibel encefalopati syndrom: användbarhet av vätskedämpad inversionåtervinning MR-avbildning vid detektion av kortikala och subkortikala lesioner AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1199-1206.
3. Schwartz RB. Hyperperfusion encefalopatier: hypertensiv encefalopati och relaterade tillstånd. Neurolog. 2002; 8: 22-34.
4. Bartynski WS, styrelseledamot JF. Kateterangiografi, MR-angiografi och MR-perfusion vid bakre reversibelt encefalopatisyndrom. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 447-455.
5. Auer LM. Patogenisen av hypertensiv encefalopati: experimentella data och deras kliniska relevans med särskild hänvisning till neurokirurgiska patienter. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1978; 27: 1-111.
6. Feske SK. Posterior reversibel encefalopati syndrom: en recension. Semin Neurol. 2011; 31: 202-215.
8. Marrone LCP, Marrone BF, Raya JP, et al. Gemcitabin monoterapi associerat med bakre reversibelt encefalopatisyndrom. Fallrepresentant Oncol. 2011; 4: 82-87.
9. Liman TG, Bohner G, Heuschmann PU, Endres M, Siebert E. Det kliniska och radiologiska spektrumet av bakre reversibelt encefalopatisyndrom: den retrospektiva PRES-studien i Berlin. J Neurol. 30 juni 2011.
10. Schwartz RB, Feske SK, Polak JF, et al. Preeklampsi-eklampsi: klinisk och neuroradiografisk korrelerar och insikter i patogenesen av hypertensiv encefalopati. Radiologi. 2000; 217: 371-376.
11. Colosimo C Jr, Fileni A, Moschini M, et al. CT-fynd vid eklampsi. Neuroradiologi. 1985; 27: 313-317.
12. Lewis LK, Hinshaw DB Jr, Will AD, et al. CT och angiografisk korrelation av svår neurologisk sjukdom vid toxemi under graviditeten. Neuroradiologi. 1988; 30: 59-64.
13. Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF, et al. Posterior reversibel encefalopatisyndrom efter organtransplantation. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 924-930.
14. Gokce M, Dogan E, Nacitarhan S, Demirpolat G. Posterior reversibel encefalopatisyndrom orsakad av hypertensiv encefalopati och akut uremi. Neurocrit Care. 2006; 4: 133-136.
15. Quoc T, Jame A, Govardhanan N, Mike N, Lauren V. Gemcitabine associerad med posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES): en fallrapport och granskning av litteraturen. Clin Adv Hematol Oncol. 2012; 10: 611-613.
16. Rajasekhar A, George TJ Jr. Gemcitabin-inducerat reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom: en fallrapport och granskning av litteratur. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
17. Cooney MJ, Bradley WG, Symko SC, Patel ST, Groncy PK. Hypertensiv encefalopati: komplikation hos barn som behandlas för myeloproliferativa störningar – rapporter om tre fall. Radiologi. 2000; 214: 711-716.
18. Morris EB, Laningham FH, Sandlund JT, Khan RB: Posterior reversibel encefalopati syndrom hos barn med cancer. Pediatriska blodcancer. 2007; 48: 152-159.