8 Hur fungerar det? Ursprunget
Informationen från nociceptiv stimulering av mekanisk, kemisk eller termisk natur skickas från periferin, genom den primära neuronen och till ryggmärgens bakre horn där det finns en första synaptisk kontakt med sekundär neuron. Den andra neuronen kommer också att etablera synaptiska kontakter i olika regioner i hjärnstammen, såsom periaqueductal grey (PAG) och nucleus raphe magnus (NRM), en del av rostral ventromedial medulla (RVM). Sedan passerar informationen genom medulla / ryggmärgen till thalamus, där den etablerar synaptisk kontakt med tertiär neuron innan den transporteras till hjärnans högre centra. Vid varje synaptisk kontakt är informationen integrerad och genomgår hämmande eller excitatoriska influenser (Marchand, 2012).
I talamus får kärnorna i det ventro-basala komplexet sina anmärkningar från den spinotalamiska vägen och projicerar mot de primära och sekundära somatosensoriska kortikorna (SI och SII), med exakta receptorfält. SI- och SII-regionerna är huvudsakligen ansvariga för lokaliseringen och uppfattningen av den sensoriska-diskriminerande aspekten av smärta, en stabil komponent relaterad till utvärderingen av smärtintensiteten samt de rumsliga och temporala egenskaperna hos smärta. Den andra viktiga gruppen av kärnor i thalamus, de från centromedian eller intralaminarkomplexet i den somatosensoriska thalamus, får sina anmärkningar från den spinoreticular vägen och projekt, med stora receptorfält, till strukturer i hjärnstammen och det limbiska systemet, inklusive thalamus , frontal cortex, anterior cingulate cortex (ACC) och insular cortex (IC). Den senare ansluter till SI, SII, cingulate cortex och limbiska strukturer som amygdala och perirhinal komplex. Den spinoreticular vägen är främst involverad i den motivo-affektiva komponenten av smärtmodulering som är relaterad till utvärderingen av smärtans obehag. PAG är delvis ansvarig för obehag av smärta. dess stimulering orsakar starka obekväma känslor av nöd att uppfattas som smärta (Marchand, 2012).
CPM baseras på DNIC-spinobulbospinalmekanismerna som ursprungligen undersöktes hos råttor av Le Bars och kollegor (Le Bars et al., 1979a, 1979b; Villanueva & Le Bars, 1986) som hävdade att en smärtsam stimulering leder den nociceptiva informationen till hjärnans högre centra via den spinotalamiska vägen och överföring av störningar till hjärnstammen strukturer inklusive PAG och NRM, som skickar hämmande effekter till ryggradssegment och slutligen producerar diffus hämning (med hjälp av hämmande interneuroner). CPM utlöst av HNCS påverkar alla konvergerande nervceller registrerade i ryggmärgs dorsala horn eller kärnkärna i trigeminusystemet (Villanueva & Le Bars, 1986). Reynolds (1969) hjälpte till att upplösa de neurofysiologiska mekanismerna för CPM när han insåg att CNS-stimulering av mitthjärnans centralgrå (PAG) producerade tillräcklig analgesi för att utföra bukoperation hos råtta utan någon annan form av anestesi.
Många studier har slutfört den här modellen. PAG och NRM har riktats mot serotonerga och noradrenerga fallande vägar. Dessa vägar rekryterar enkefalinerga internauroner i ryggmärgen och producerar ett smärtstillande svar genom att minska aktiviteten hos nociceptiva afferenter. Studier av lesioner utförda på olika nivåer av hjärnstammen hos gnagare tyder emellertid på att CIDN använder kaudala ryggkulastrukturer och därför inte kräver PAG-inmatning i mitthjärnan. En nyligen genomförd studie med funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) för att bestämma de exakta hjärnstammplatserna som är ansvariga för CPM hos friska individer observerade ett samband mellan uttryck av analgesi och minskning av signalen i hjärnstammens regioner efter motirritation: caudalis-indelningen av ryggrads trigeminuskärna , dvs. den primära synapsen, regionen av subnucleus reticularis dorsalis (SRD) och de dorsolaterala ponserna i regionen av parabrakialkärnan (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016a). Jämfört med försökspersoner som uppvisade CPM-analgesi, visade de med nedsatt CPM högre signalintensitetsökningar i mitten av cingulat och dorsolaterala prefrontala kortikor och ökad funktionell anslutning till SRD efter motirritation (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016b). SRD förmedlar omfattande fallande hämning till ryggmärgsnervceller via dorsolaterala funiculi (Nir & Yarnitsky, 2015).Fallande smärtmodulering inducerar analgesi genom aktivering av opioidreceptorer i medullär reticularis nucleus dorsalis (MRD) (Villanueva, Bouhassira, & Le Bars, 1996). I djurstudier förhindrade opioidreceptorantagonisten naloxon injicerad i MRD DNIC, medan naloxoninjektion i RVM inte påverkade DNIC-analgesi (de Resende, Silva, Sato, Arendt-Nielsen, & Sluka, 2011). Med hjälp av ett rumsligt summeringsparadigm blockerade systemisk naloxon endogena hämningar (Julien & Marchand, 2006). Administrering av lidokain, ett lokalt smärtstillande medel, inom RVM, reverserade allodyni inducerad av ryggradens nervtvister hos råttor, vilket tyder på att aktivering av fallande hämning från RVM skyddar mot kronisk neuropatisk smärta hos djur (De Felice et al., 2011). Hos patienter med neuropatisk smärta och dynamisk mekano-allodyni minskade den kliniska CS (borstning eller tryck inom det allodyniska området) smärtupplevelsen men hämmade inte de elektrofysiologiska reaktionerna, medan den experimentella CS (kallpressor eller turné-test) hämmade båda smärtsamma känslorna. och RIII-reflexen, vilket tyder på supraspinalmekanismer som är involverade i CPM-effekten av detta smärtstillstånd (Bouhassira, Danziger, Attal, Guirimand, & Atta, 2003).
Smärtinhibering av CPM förlitar sig delvis på den orbitofrontala cortexen (OFC) och amygdala (Moont, Crispel, Lev, Pud, & Yarnitsky, 2011). Piché, Arsenault och Rainville (2009) argumenterar för åtminstone två neurala mekanismer som ligger bakom effekterna av CPM på smärta och ryggmärgsnosiception hos människor. Konditioneringsstimulus hämmar uppfattningen av chocksmärta och RIII-reflexamplitud (spinal nociception) endast i en delmängd av individer. Vidare var ihållande aktivering av OFC inducerad av CS förutsägbar för smärtminskning medan ihållande aktivitet i SI och PAG förutsagde nociceptiv reflexmodulation (Piché et al., 2009).
I en annan studie, konditioneringen stimulusinducerade reduktioner av blodsyranivåberoende (BOLD) svar i klassiska smärtresponsiva regioner men ökar i BOLD-svar i underregioner av ACC. Under CS var korrelerad minskad smärta positivt med ökningen av styrkan i funktionell koppling mellan den subgenuella ACC och strukturerna i det fallande smärtkontrollsystemet. Dessa resultat visar bidraget från hjärnregioner av högre ordning (supraspinalmekanismer) vid aktivering av CPM (Sprenger, Bingel, & Büchel, 2011). Styrkan hos PAG-vilande funktionella anslutningar kan förklara en del av den normala variabiliteten i CPM; högre vilande anslutning mellan PAG och kortikala smärtbehandlingsregioner korrelerar med högre CPM-effekt (Harper et al., 2018). CPM-poäng är också korrelerade med moduleringen av det laserinducerade BOLD-svaret i vänster bakre insula / SII (Bogdanov et al., 2015).
Under CPM aktiverar den nociceptiva stimuleringen de nociceptiva neuronerna som motsvarar ryggmärgsnerven de innerverar men även andra nociceptiva nervceller i ryggmärgen som betjänar resten av kroppen. Fallande modulerande effekter verkar på neuroner med brett dynamiskt område i ryggmärgshornet där nociceptiva C-, Aδ- och Aβ-fibrer konvergerar. Det har visats att under HNCS minskas den upplevda intensiteten av nociceptiva Aδ- och C-fibernociceptiva ingångar, men också Aβ-non-nociceptive fiberingångar, parallellt med hämmad smärtuppfattning och händelserelaterade potentialer (ERP) (Rustamov , Tessier, Provencher, Lehmann, & Piché, 2016). Eftersom Aβ-fibrer är relaterade till primära afferenter som skickar den skadliga informationen uppåt direkt genom ryggkolonnerna för att nå andra ordningens neuroner i ryggkolonnkärnorna utan att vidarebefordras på ryggrad. Smärtmodulerande svar kanske inte bara tillskrivs fallande ryggradsmekanismer (Torta, Churyukanov, Plaghki, & Mouraux, 2015).
CPM hämmar smärta genom cerebral / supraspinal- och cerebrospinalmekanismer, som återspeglar aktivering av det endogena analgesisystemet, där stigande smärtinducerad aktivitet framkallar fallande vägar, som därefter framkallar hämmande effekter på spinal nociceptiva ingångar. Men de underliggande mekanismerna för CPM hos människor och DNIC hos djur är fortfarande ofullständigt förstått.