Cosyntropin och diagnos av binjurebarkinsufficiens
Vid inställning av primär och sekundär binjurinsufficiens, slumpmässig kortisol nivåer ensamma är vanligtvis inte tillräckliga för att ge en diagnos på grund av de stora fluktuationerna på grund av den pulserande naturen och den dagliga variationen av utsöndring. Kortisolnivåerna är vanligtvis högsta tidigt på morgonen och som lägst nära midnatt. Kortisolsvaret på cosyntropin visar stor variation hos friska personer. Flera faktorer påverkar svaret inklusive stressnivå, kroppssammansättning, serumkortikosteroidbindande globulinnivå och individuella skillnader i HPA-axeln. Cosyntropin-testet fungerar bra hos patienter med primär binjurinsufficiens, men den lägre känsligheten hos patienter med sekundär binjureinsufficiens kräver användning av test som involverar stimulering av hypotalamus om den förutprovade sannolikheten är tillräckligt hög. Funktionsegenskaperna för 250 μg och 1 μg cosyntropin-test är likartade.20
Lågdos ACTH-stimuleringstest (1 μg) har visat sig vara mer känsligt och specifikt än högdos-testet ( 250 μg), dock högdos-testet är att föredra eftersom lågdos-testet inte har validerats.20,21 Testet har en rapporterad specificitet på 95%, med känsligheter på 97%, 57% och 61% för primär binjurinsufficiens (250 μg cosyntropin-test), sekundär binjurebarkinsufficiens (250 μg cosyntropin-test) respektive sekundär binjureinsufficiens (1 μg cosyntropin-test). Därför är cosyntropinstimuleringstestet till hjälp för att avgöra vid sekundär AI, men inte för att utesluta det.20 Hos ostressade försökspersoner bekräftas binjureinsufficiens när kortisol vid baslinjen är mindre än 3 μg / dL eller 250 μg ACTH-stimulerad kortisol är mindre än 18–20 μg / dL.3,20,22 Alternativt kan misstänkt AI diagnostiseras med en post-cosyntropin-nivå på minst 20 μg / dL för primär AI och minst 25–30 μg / dL för sekundär AI.
Diagnos och behandling av binjureinsufficiens vid kritisk sjukdom har varit föremål för kontroverser i över 30 år. 1977 rapporterade Sibbald och kollegor att nästan 20% av patienterna i septisk chock har subnormala svar på ACTH-administrationen. 23 Sedan dess har diagnosen (och till och med förekomsten) av CIRCI emellertid varit mycket debatterad. Specifikt har tumörnekrosfaktor (TNF) alfa och interleukin-1 (IL-1) varit inblandade som inflammatoriska medlare i den reversibla dysfunktionen i HPA-axeln under kritisk sjukdom. TNF-a försämrar troligtvis kortikotropinfrisättande hormonstimulerad ACTH-frisättning, och ett antal kliniska studier har rapporterat olämpligt låga ACTH-nivåer hos patienter med svår sepsis.24,25 Förekomsten av CIRCI varierar mycket från 10% till 71% beroende på definitionen används.26 Att göra en klinisk diagnos är dock svårt hos kritiskt sjuka patienter eftersom systemisk kärlresistens, hjärtutgång och lungkapillärt kiltryck kan vara lågt, normalt eller till och med högt.27
Medan flera tester har har utvecklats för att diagnostisera CIRCI, det vanligaste testet är ACTH-stimuleringstestet. I denna inställning kontrolleras slumpmässiga kortisolnivåer före en 250 μg injektion av cosyntropin och sedan 30-60 minuter senare. Kortisolnivåerna och svaret på cosyntropin kan tolkas för att identifiera ett otillräckligt binjuresvar. För närvarande är antingen en slumpmässig kortisol på mindre än 10 till 15 μg / dL eller förändringar i kortisol på mindre än 9 μg / dL de bästa testerna för diagnos av binjurinsufficiens. Båda värdena har en acceptabel hög specificitet men låg känslighet.28 Flera författare har visat att icke-överlevande i allmänhet har högre kortisolnivåer vid baslinjen och ett lägre kortisolsvar på ACTH.26,29, Men fria serumkortisolnivåer kan vara normala hos kritiskt sjuka patienter som har lågt totalt serumkortisol; troligtvis som ett resultat av en minskning av bindningsproteiner under skador, stress och kritisk sjukdom. Författarna fann att även om de totala kortisolnivåerna ofta var förenliga med binjurinsufficiens, visade fria kortisolnivåer (påverkades inte av hypoproteinemi) att samma patienter hade normal binjurefunktion. Hos patienter med allvarlig hypoproteinemi kan binjurinsufficiens bäst definieras av en basfri serumfri kortisolkoncentration mindre än 2,0 μg / dL eller ACTH-stimulerad fri kortisolkoncentration mindre än 3,1 μg / dL.
På 1990-talet, flera tidningar visade en potentiell fördel med en kort behandling med kortikosteroidbehandling hos kritiskt sjuka patienter (särskilt de med vasopressorberoende septisk chock) som misslyckades med ett ACTH-stimuleringstest.8,31,32 Resultaten från den multinationella, multinationella CORTICUS-studien 2008 visade dock att hydrokortison inte kan rekommenderas som allmän adjuvansbehandling för vasopressor-responsiv septisk chock.33 Författarna drog också slutsatsen att test av kortikotropin inte kunde rekommenderas för bestämma vilka patienter som ska få hydrokortisonbehandling. I den studien förbättrade hydrokortison inte överlevnad eller omvänd chock, hos patienter med septisk chock, varken totalt eller hos patienter som inte svarade på cosyntropin. Det noterades emellertid att chocker vändes mycket snabbare hos respondenter.33
Observera att inställningen av kritisk sjukdom kan i sig, och i sig självt, påverka cosyntropin testkänsligheten vid identifiering av binjureinsufficiens. Stressen vid kritisk sjukdom och skada kan öka kortisolproduktionen avsevärt samtidigt som glukokortikoidresistensen ökar.28 Förändringarna i stresssvaret under kritisk sjukdom i kombination med återupplivning och hantering av dessa patienter stör kraftigt serumproteinnivåerna, särskilt de för albumin och transkortin. Med lägre nivåer av dessa bindande proteiner är kortisol och post-stimuleringsnivåer baslinje i allmänhet lägre än i liknande tillstånd där albuminnivåer är normala. Att komplicera denna frekventa intensivvårdsdiagnos som sepsis och undernäring kan öka baslinjenivåerna och stumpa kortisolsvaret på kosyntropinstimulering, respektive.
Ytterligare komplicerar diagnosen CIRCI i ICU-inställningen är många vanliga medel som har visats interferera (i varierande grad) med kortisolnivåer och cosyntropin-respons. Flera farmakologiska medel som ofta används i de allvarligt skadade och kritiskt sjuka populationerna har visat sig försämra binjurefunktionen och steroidogenesen.34–36 Propofol försämrar binjursteroidogenes, medan medel som midazolam, morfin och fentanyl har visat sig stumpa HPA-axeln, därigenom stör kortikosteroidmetabolismen. Etomidat är ett imidazolderivat som ofta används som ett induktionsmedel för snabb sekvensintubation. Hos kritiskt sjuka och skadade patienter har etomidat fått ökad popularitet för sin snabba verkan, kardiovaskulär stabilitet och begränsad andningsdepression.13 Det är emellertid välkänt att binjuresuppression (via hämning av 11-b hydroxylas) har lett till användning av etomidat ifrågasatt.13,37,38 Bland de största riskfaktorerna (koagulopati, mekanisk ventilation, hemorragisk chock, vasopressoranvändning och septisk chock) utvärderad av Cotton och kollegor var etomidatanvändning den enda modifierbara riskfaktorn som identifierades .13
En enstaka dos etomidat har visats hämma kortisolproduktionen i upp till 48 timmar.39 Exponering för etomidat är en riskfaktor för utveckling av CIRCI hos kritiskt skadade patienter, och alternativa läkemedel bör används när det är möjligt.13 I en analys av en dubbelblind klinisk studie med 299 patienter med septisk chock randomiserad för att få placebo eller kortikosteroider fick 77 (26%) patienter etomidat. 40,41 Av dessa svarade 94% inte bra på cosyntropinstimulering och blockaden av steroidogenes varade i cirka 72 timmar. Ännu viktigare var att mortaliteten var annorlunda mellan etomidatbehandlade patienter randomiserade till placebo (76%) och de som randomiserades till kortikosteroider (55%). Denna statistiskt signifikanta absoluta riskminskning på 21% motsvarar ett antal som behövs för att behandla fem patienter.
Steroider har helt klart en plats i ICU. Emellertid förblir deras dosering och administreringstid inkonsekvent. Användningen av kortikosteroider med förlängd kurs, stressdoser har utvärderats i tio randomiserade kontrollerade kliniska prövningar på kritiskt sjuka patienter med sepsis och akut andningsnedsyndrom (ARDS). Denna doseringsstrategi har rapporterats vara associerad med en minskning av dödligheten, snabbare avvänjning av vasopressormedel, minskad ICU-vistelsetid och en ökning av ventilationsfria dagar i ARDS.28 Randomiserade kontrollerade studier som utvärderade resultaten av högdos kortvarig kortikosteroidbehandling vid ARDS och sepsis och har inte kunnat visa förbättrade resultat, och det fanns en högre incidens av komplikationer hos patienter som fick högdos kortikosteroider.42,43 Behandling med måttliga kortikosteroider rekommenderas hos patienter med septisk chock som har svarat dåligt på volymåterupplivning och vasopressormedel. Hos patienter med tidigt allvarlig ARDS och icke-lösande ARDS bör behandling med måttlig dos glukokortikoider övervägas före dag 14.
Även om tidigare studier har föreslagit att behandlingen av patienter med septisk chock bör baseras på resultaten av ett cosyntropinstimuleringstest, är begränsningarna för detta test vid diagnos av binjurinsufficiens vid kritisk sjukdom, i kombination med nyttan av kortikosteroider hos både respondenter och icke-svarare föreslår att detta test inte ska användas för att välja patienter som sannolikt kommer att dra nytta av kortikosteroider.44 I en nyligen genomförd kritisk bedömning av hur man ska närma sig denna patientpopulation när man misstänker relativ eller ockult binjurebarkinsufficiens, Marik rekommenderar att behandling med kortikosteroider inleds med stressdoser hos patienter med vasopressorberoende septisk chock inom 12 timmar efter presentationen. Han rekommenderar också att göra det utan stimuleringstest utan snarare baserat på klinisk misstanke eller slumpmässiga fria kortisolnivåer.