Efter att ha avslutat sin modellering sedan danskarriärer bestämde Cates att börja spela. Trots att hennes far var i showbranschen var han inte entusiastisk över sin dotters nya karriär.
Cates hade sin skådespelardebut i Paradise (1982), som filmades i Israel från mars till maj 1981. I filmen spelade hon flera nakenscener på hela fronten medan hon fortfarande var mindreårig (17 år). Filmen hade en plot som liknade The Blue Lagoon (1980). Hon sjöng också filmens huvudtema och spelade in ett album med samma namn. I en intervju 1982 påminde hon om att hon hade problem med karriärbytet, för som modell var hon tvungen att vara medveten om kameran, medan hon inte kunde göra det framför filmkameran. Cates ångrade sig senare i filmen: ”Det jag lärde mig var att aldrig göra en sådan film igen.” Enligt hennes co-star Willie Aames: ”Hon kommer inte att ha något att göra med filmen. Hon är verkligen upprörd över den. Hon kommer inte att göra någon kampanj med mig.
Senare 1982 spelade Cates i Fast Times på Ridgemont High (1982), som presenterade det som Rolling Stone har beskrivit som ”den mest minnesvärda bikini-droppen i biohistoria ”. Hon citerades säga att hon hade det roligaste med att filma den filmen.
Året därpå, 1983, var Cates i komedin Private School (1983), som spelade med Matthew Modine och Betsy Russell. och för vilken hon sjöng på två låtar av filmens soundtrack, ”Just One Touch” och ”How Do I Let You Know”.
1984 spelade Cates i TV-miniserien Lace , baserat på en roman som Shirley Conran hade skrivit. Hon spelade rollen som Lili ”för att komma ifrån en likhet i sina filmskildringar”. Under sin audition imponerade hon författaren så att han ville anställa henne där och då. Cates kämpade med skildringen av en bitter filmstjärna för att hon, trots hennes karaktärs onda persona, avsåg att publiken skulle sympatisera med henne. Hon läste inte Conrans roman, som filmen baserades på, för att hon inte ville ha en ”fast bild”. Hennes mest kända linje i filmen ”Vilken av er tikar är min mamma?”, utnämndes till den största linjen i TV-historien av TV Guide 1993.
1985 uppträdde Cates utanför Broadway i Rich Relations, skriven av David Henry Hwang, på Second Stage Theatre.
Senare filmroller för Cates har varit mer blygsamma och till stor del inriktade på yngre publik, som de två Gremlins-filmerna och filmen Drop Dead Fred (1991). Teen Beat och andra.
1994 spelade Cates i det faktabaserade romantiska komedidraman Princess Caraboo (1994). Detta var också den sista filmen där hon spelade tillsammans med sin man, Kevin Kline.
1994 gick Cates i pension för att uppfostra sina barn, Owen och Greta.
År 2001 avslutade Cates kort sin pensionering för en film, The Anniversary Party (2001), som en tjänst till hennes bästa vän och tidigare Fast Times på Ridgemont High castmate Jennifer Jason Leigh, som regisserade filmen.
2015 gav Cates rösten för hennes Gremlins-karaktär Kate Beringer för videospel Lego Dimensions.