Politisk karriär under Stalin
1925 gick Chrusjtjov in på heltidsparti som partisekreterare för Petrovsko-Mariinsk distrikt Yuzovka. Han utmärkte sig genom sitt hårda arbete och sin kunskap om gruvan och fabriksförhållandena. Han fick snart kännedom om Joseph Stalins nära medarbetare, Lazar M. Kaganovich, generalsekreterare för det ukrainska partiets centralkommitté, som bad Khrusjtjov följa med honom som icke-rösträtt till den 14: e partikongressen i Moskva. Under de kommande fyra åren – i Yuzovka, sedan i Charkov (nu Charkov) och Kiev – var Krusjtjov aktiv som en partiorganisator. År 1929 fick han tillstånd att åka till Moskva för att studera metallurgi vid Stalin Industrial Academy. Där utsågs han till sekreterare för akademiets partikommitté. År 1931 återvände han till heltidsfestarbete i Moskva. År 1933 hade han blivit andra sekreterare för Moskvas regionkommitté.
Under de tidiga 1930-talet konsoliderade Khrusjtjov sitt grepp om partiets kadrer i Moskva. Han övervakade slutförandet av Moskvas tunnelbana, för vilken han fick Lenins order 1935. Det året blev han första sekreterare för Moskvas stad och regional partiorganisation – i själva verket Moskvas guvernör. Under det föregående året, vid 17: e partikongressen, hade han valts till fullvärdig medlem av 70-man-centralkommittén för Sovjetunionens kommunistiska parti (CPSU).
Khrushchev var en nitisk anhängare av Stalin under dessa år och deltog i utrensningarna av partiledningen. Han var en av endast tre provinsiella sekreterare som överlevde massavrättningarna av den stora rensningen på 1930-talet. Han blev medlem i den konstitutionella kommittén 1936, en suppleant i centralkommitténs styrande politbyrå 1937 och samma år medlem av den högsta sovjetens utrikeskommission. Ett år senare blev Khrusjtjov kandidat till politbyrån och skickades till Kiev som första sekreterare för den ukrainska partiorganisationen. 1939 blev han fullvärdig medlem av politbyrån.
1940, efter att sovjetstyrkorna hade ockuperat östra Polen, presiderade Khrusjtsjov ”integrationen” av detta område i Sovjetunionen. avveckla både de polska och ukrainska nationalistiska rörelserna, samt för att återställa den kommunistiska partiets organisation i Ukraina, som hade splittrats under den stora rensningen. Detta arbete stördes av den tyska invasionen av Sovjetunionen i juni 1941. Khrusjtjovs första uppdrag under krigstiden var att evakuera så mycket av Ukrainas industri som möjligt österut. Därefter var han knuten till den sovjetiska armén med rang av generallöjtnant; hans huvudsakliga uppgift var att stimulera civilbefolkningens motstånd och upprätthålla förbindelser med Stalin och andra medlemmar av politbyrån. Han var politisk rådgivare till marskalk Andrey I. Yeremenko under försvaret av Stalingrad (nu Volgograd) och till generallöjtnant Nikolay F. Vatutin under den enorma stridsvagnstriden. i Kursk.
Efter befrielsen av Ukraina 1944 återupptog Khrusjtjov kontrollen över Ukraina som första sekreterare för den ukrainska partiorganisationen. Han arbetade för att återställa den civila administrationen och för att återföra det förstörda landet till en uppehälle. En hungersnöd 1946 var en av de värsta i Ukrainas historia; Chrusjtjov kämpade för att återställa spannmålsproduktionen och distribuera livsmedelsförsörjningen, mot Stalins insisterande på större produktion från Ukraina för användning i andra områden. Under denna period fick Khrushchev en första bekantskap med problemen med sovjetisk jordbruksbrist och planering. 1949 kallade Stalin honom tillbaka till Moskva, där han tog över sitt gamla jobb som chef för Moskvas stadsparti och samtidigt utsågs till sekreterare för CPSU: s centralkommitté.
Perioden 1949–53 var långt från trevligt för Chrusjtjov och andra medlemmar av den sovjetiska ledningen, som befann sig bönder i Stalins palatspolitik. Chrusjtjov flyttade mer och mer in i jordbruket, där han började sina planer för agrogorod (”jordbruksstad”) och större statliga gårdar på bekostnad av de konventionella kollektiven. Hans innovationer förkastades dock 1951 när ansvaret för jordbruket överfördes till Georgy M. Malenkov.