MEDSAFE (Svenska)

Publicerad: 6 mars 2014

Drug Metabolism – The Importance of Cytochrome P450 3A4

Denna artikel är mer än fem år gammal. Vissa innehåll kanske inte längre är aktuella.

Förskrivaruppdatering 35 (1): 4–6
mars 2014

Cytokrom P450-enzymer är väsentliga för metabolismen av många läkemedel och endogena föreningar. CYP3A-familjen är den vanligaste underfamiljen av CYP-isoformerna i levern. Det finns minst fyra isoformer: 3A4, 3A5, 3A7 och 3A43 varav 3A4 är det viktigaste1.

CYP3A4 bidrar till avgiftning av gallsyror, avslutande av verkan av steroidhormoner och eliminering av fytokemikalier i livsmedel och majoriteten av läkemedel2,3.

Datablad på Medsafes webbplats (www.medsafe.govt.nz) och Nya Zeelands formulär (www.nzf.org.nz) är användbara informationskällor om individuella läkemedelsinteraktioner.

Åldersrelaterade förändringar och könsskillnader

Fosternivåer av CYP3A4-uttryck, innehåll och aktivitet är mycket låga men verkar nå vuxna nivåer runt ett år av ålder1.

Kliniska studier indikerar att kvinnor metaboliserar läkemedel som är substrat för CYP3A4 snabbare än män (20–30% ökning) 4. Analyser har visat cirka två gånger högre nivåer av CYP3A4-protein hos kvinnor jämfört med manliga vävnadsprover3,4.

Plats

CYP3A4 är huvudsakligen beläget i levern och tunntarmen och är det vanligaste cytokromet i dessa organ1. CYP3A4-nivåerna i tarmarna är dock inte korrelerade med nivån i levern3.

Vissa läkemedel som är substrat för CYP3A4 har låg oral (men inte intravenös) biotillgänglighet på grund av tarmmetabolism. Biotillgängligheten för dessa substrat förändras dramatiskt genom hämning, induktion eller mättnad av CYP3A45.

Polymorfier

Populationsvariationen för CYP3A4-aktivitet är extremt hög (> 100 gånger) 3,6.

Viss variation kan tillskrivas allelvariation. En nyligen upptäckt enstaka nukleotidpolymorfism (CYP3A4 * 22) verkar vara associerad med minskat uttryck och aktivitet (1,7 till 5 gånger mindre). Frekvensen för denna variant vid cirka 2% av befolkningen begränsar dock dess bidrag till den totala CYP3A4-variabiliteten1,2,3.

En annan identifierad polymorfism är CYP3A4 * 1B som förekommer med en frekvens på 2–9% i vissa populationer. En funktionell effekt av denna variant har dock inte fastställts3.

Lever- och tarmuttryck av CYP3A4 uppvisar en unimodal fördelning av aktivitet som antyder att populationsvariationen inte beror på genetisk polymorfism av själva enzymet2.

Det finns ändå indikationer på betydande ärftlighet3. Variation i CYP3A4 bland friska individer är sannolikt resultatet av skillnader i homeostatiska regleringsmekanismer2.

Effekt av sjukdom

I sjukdomstillstånd är den inneboende variationen av CYP3A4-medierad läkemedelsmetabolism potentiellt förvärrat av många faktorer, inklusive förändringar i leverhemodynamik, hepatocellulär funktion, näring, cirkulerande hormoner, samt läkemedelsinteraktioner2,3.

Det har också blivit alltmer erkänt att inflammatoriska mediatorer associerade med en rad sjukdomstillstånd har djupgående effekter på CYP3A4-genuttryck2.

Patienter med inflammation, särskilt förhöjda akuta fasproteiner såsom C-reaktivt protein (CRP) har noterats ha minskad CYP3A4-funktion2. Detta är kliniskt relevant hos cancerpatienter eftersom tumörer kan vara en källa till systemiskt cirkulerande cytokiner3.

Akut systemisk hypoxi (t.ex. vid kronisk andnings- eller hjärtinsufficiens) verkar uppreglera CYP3A4-aktivitet7.

Rapporter om CYP3A4-aktivitet hos kritiskt sjuka barn visade signifikant lägre CYP3A4-metabolism1,8

Inhibering

CYP3A4 utsätts för reversibel och mekanismbaserad (irreversibel) hämning.Det senare involverar inaktivering av enzymet via bildandet av metaboliska mellanprodukter som binder irreversibelt till enzymet och sedan inaktiverar det6. De kliniska effekterna av en mekanistisk inaktivator är mer framträdande efter multipel dosering och varar längre än för en reversibel hämmare6.

Läkemedel som är potenta CYP3A4-hämmare inkluderar (men är inte begränsade till) klaritromycin, diltiazem, erytromycin, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir och verapamil9.

Vanliga läkemedelsinteraktioner med CYP3A4 inkluderar:

• klaritromycin / erytromycin och simvastatin vilket resulterar i myopati eller rabdomyolys10
• diltiazem / verapamil och prednison som resulterar i immunsuppression orsakad av ökade prednisolonnivåer9.

En form av reversibel hämning sker på grund av konkurrens mellan CYP3A4-substrat (t.ex. östrogen och antidepressiva medel under den sena lutealfasen av menstruationscykeln) 4.

Induktion

CYP3A4-aktivitet induceras via Pregnan X-receptorn (PXR), den konstitutiva androstanreceptorn (CAR), peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPARa ) och förmodligen limet kokortikoidreceptor (GR) 3,11.

Storleken på CYP3A4-induktion kan vara betydande. Induktion blir tydligare än hämning och det tar mer tid för induktionen att sluta påverka läkemedelsmetabolismen. Till exempel tar induktion av CYP3A4 av rifampicin cirka sex dagar att utvecklas och 11 dagar att försvinna11.

Induktion leder normalt till en minskning av läkemedlets effekt. Det kan dock leda till ökad toxicitet om den ökade metabolismen av moderföreningen åtföljs av en ökning av exponeringen för en toxisk metabolit11.

Läkemedel som är potenta inducerare inkluderar fenobarbital, fenytoin och rifampicin9. Många glukokortikoider vid klinisk användning inducerar också CYP3A4. Vissa organoklorpesticider som diklordifenyltrikloretan och endrin inducerar också CYP3A411.

Örter och matinteraktioner

Populära kosttillskott och livsmedel som har hög risk för interaktion med läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 inkluderar (men är inte begränsade till) följande.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) tas ofta för att försöka förhindra förkylning och övre luftvägsinfektioner. Det har rapporterats minska CYP3A-medierad aktivitet med 88%, motsvarande den som ses med klaritromycin12.

Svartpeppar

Svartpeppar (Piper nigrum) har använts som smakämne och medicin. När det används för att smaka mat är det inte troligt att det påverkar metabolismen av de flesta läkemedel12. Överdriven användning eller användning i kosttillskott (piperin eller piperamider större än 10 mg) kan dock ge kliniskt signifikanta interaktioner, inklusive CYP3A4-hämning12.

Schisandra

Beredningar av frukt från träiga vinstockar av Schisandra-arter används i traditionell kinesisk, japansk och rysk medicin, ofta som hepatoprotektiva medel12. För närvarande tillgängliga kliniska data tyder starkt på att Schisandra-extrakt utgör en betydande risk för att höja blodnivåerna av läkemedel som är CYP3A-substrat12.

Johannesört

Detta används för dess antidepressiva aktivitet. Den aktiva substansen är hyperforin, den mest kända aktivatorn av PXR12. Kliniska studier har visat att produkter som innehåller mindre än 1% hyperforin är mindre benägna att producera interaktioner12. De flesta produkter innehåller emellertid 3% hyperforin12.

Grapefrukt

Grapefrukt (alla källor) är en potent hämmare av tarm CYP3A4 som har föreslagits att interagera med mer än 44 läkemedel och resultera i allvarliga biverkningar13.

Hälso- och sjukvårdspersonal bör fråga patienter om deras användning av kompletterande och alternativa läkemedel när de överväger att använda ett läkemedel som förändras av CYP3A4.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. Utvecklingsförändringar i uttryck och funktion av cytokrom P450 3A isoformer: bevis från in vitro- och in vivo-undersökningar. Klinisk farmakokinetik 52: 333-345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Inflammation och CYP3A4-medierad läkemedelsmetabolism vid avancerad cancer: inverkan och konsekvenser för kemoterapeutisk läkemedelsdosering. Expertutlåtande om läkemedelsmetabolism och toxikologi 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Cytokrom P450-enzymer i läkemedelsmetabolism: reglering av genuttryck, enzymaktiviteter och inverkan av genetisk variation. Farmakologi och terapi 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Könsskillnader i läkemedelsdisposition. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates. Läkemedelsmetabolism Farmakokinetik 23: 87–94.
6. Zhou SF. 2008. Potentiella strategier för att minimera mekanismbaserad hämning av cytokrom P450 3A4. Nuvarande läkemedelsdesign14: 990–1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Effekten och kliniska konsekvenser av hypoxi på cytokrom P450, membranbärarproteinaktivitet och expression. Expertutlåtande om läkemedelsmetabolism och toxikologi 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. Djupgående förändringar i läkemedelsmetabolismens enzymer och möjliga effekter på läkemedelsbehandling hos nyfödda och barn. Expertutlåtande om läkemedelsmetabolism och toxikologi 7: 935–948.
9. Lynch T, pris A. 2007. Effekten av cytokrom P450-metabolism på läkemedelsrespons, interaktioner och negativa effekter. Amerikansk husläkare 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Statininteraktioner: rapporter om allvarlig myopati. Uppdatering av förskrivare 32: 13–14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (nås 12 februari 2014).
11. Hukkanen J. 2012. Induktion av cytokrom P450-enzymer: en syn på mänskliga in vivo-fynd. Expertgranskning av klinisk farmakologi 5: 569–585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmakokinetiska växter och läkemedelsinteraktioner (del 2): läkemedelsinteraktioner som involverar populära botaniska kosttillskott och deras kliniska relevans . Planta Medica 78: 1490–1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Grapefrukt-läkemedelsinteraktioner: förbjuden frukt eller konsekvenser som kan undvikas? Canadian Medical Association Journal 185: 309–16.