Nyligen har den utbredda användningen av magnetisk resonanstomografi (MRI) uppmärksammat det breda utbudet av leukoencefalopatier som kan vara påträffas kliniskt – dessa störningar lyfter bort frånkoppling som ett centralt tema för kognitiv neurovetenskap.1 I den här artikeln kommer leukoencefalopatierna att diskuteras som vanliga kliniska problem som belyser den vita materiens roll i både normal kognitiv funktion och i frånkopplingssyndrom som får ökad uppmärksamhet. Denna betoning på vit substans påverkar inte bara vården av många neurologiska och psykiatriska patienter utan lägger betydligt till forskningsagendan för kognitiv neurovetenskap.
Grundläggande vetenskapliga aspekter av vit materia – Vit materia upptar nästan hälften av volymen hos vuxenhjärnan. Cirka 165 000 km av myeliniserade fibrer sträcker sig inom och mellan halvklotet, 4 som länkar kortikala och subkortikala gråmaterialområden till en utomordentligt komplex bana av sammankopplade strukturer. Av de tre typerna av fibersystem – projektion, association och commissural – ägnas de två sistnämnda främst till kognitiva funktioner, medan projektionsfibrerna serverar elementära motoriska och sensoriska system. På en mikroskopisk nivå är de myelininvesterande axonerna i hjärnan en blandning av 70% lipid och 30% protein, vilket dramatiskt ökar ledningshastigheten genom fenomenet saltledning. Monteringsbevis stöder uppfattningen att skada på myelin, och särskilt axoner, minskar kognitionens hastighet i samband med sänkning av ledningshastigheten.3
I allmänhet kan vit substans i hjärnan ses som möjliggörande informationsöverföring, i motsats till den informationsbehandling som levereras av grå substans. Normal kognition kräver båda dessa funktioner, vilket möjliggör specifika mentala operationer i sådana områden som minne, språk och visuospatial funktion, liksom effektiviteten med vilken de utförs. En användbar parallell distinktion är att vit substans ger makroanslutning i hjärnan – mellan avlägsna regioner av grå substans – i motsats till mikroförbindelsen som uppstår inom grå substans via synaptisk funktion. Traktor med vit materia ansluter därför breda spridda gråmaterialregioner till sammanhängande neurala ensembler – distribuerade neurala nätverk – som tros förmedla alla aspekter av högre funktion.5
Den exakta neuroanatomin hos vit substans förstås endast vid en rudimentär nivå, eftersom de flesta uppgifter har samlats in från spårningsstudier på icke-mänskliga primater och begränsade undersökningar av hjärnor efter människan. Ursprunget, avslutningen, kursen och interdigitering av vita substansområden förblir till stor del obskyra; därför kan funktionerna för dessa kanaler endast härledas i preliminära termer. Vikten av vit substans för mänsklig kognition föreslås av många bevis, inklusive en mängd information om de myeliniserade systemens roll i utveckling, åldrande och beteendemässig neurologi. .3 Vit materia kan också vara avgörande för mänsklig utveckling – en nyligen genomförd MR-studie drog slutsatsen att prefrontal volym för vit substans är det enskilda kännetecknet mellan hjärnan hos människor och icke-mänskliga primater.6
Leukoencefalopatier
I klinisk neurologisk praxis ses vanliga störningar i vitt material i alla åldrar, och deras prevalens ökar när identifiering av nya leukoencefalopatier med MR fortskrider kontinuerligt. Multipel skleros (MS) är den mest välkända CNS-vita substanssjukdomen hos vuxna, men är bara en av mer än 100 kliniska enheter där vit substans är framträdande eller uteslutande.3 Genetisk, demyelinativ, infektiös, inflammatorisk, toxisk, metabolisk, vaskulär , traumatiska, neoplastiska och hydrocefaliska störningar kan alla producera leukoencefalopatier, och, anmärkningsvärt, har någon form av neurobeteende försämring associerats med varje tidigare beskriven sjukdom.3 Hos äldre individer är leukoencefalopati extremt vanlig, och manifesterar vanligtvis som MRI-vita substansskador kända som leukoaraios (LA). Även om ursprunget och den kognitiva betydelsen av dessa lesioner har varit kontroversiella verkar det allt mer troligt att LA vanligtvis är resultatet av cerebral ischemi och, när det är tillräckligt svårt, har viktiga konsekvenser för kognitiv funktion.7
Detaljerna om hur leukoencefalopati stör högre funktion har fått mer formell studie. På grund av det faktum att de flesta störningar av vit substans är neuropatologiskt diffusa eller multifokala, verkar det mest framträdande kliniska syndromet vara kognitiv försämring; detta syndrom kan vara av tillräcklig svårighetsgrad för att uppfylla kriterierna för demens, i vilket fall termen ”vit substans demens” är lämplig.8 Kognitiv förlust eller demens från leukoencefalopati kan vara signifikant underdiagnostiserad, eftersom den vanligtvis är mild i början och lätt misstas för normal åldrande eller en psykiatrisk sjukdom. Fokala neurobehavioral syndrom såsom afasi, apraxi, agnosi och amnesi kan också bero på vita substansskador, 1,9 och en mängd neuropsykiatriska syndrom har preliminärt associerats med störningar i vit substans.9 I alla dessa har frånkoppling av normalt kopplat grå materiaområden genom vita substansskador ger en användbar ram för att överväga kliniska effekter.
Neuroimaging
Införandet av MR i början av 1980-talet hade en djupgående effekt på neurologin. En av dess mest imponerande fördelar var kapaciteten att möjliggöra in vivo-avbildning av vit substans som aldrig tidigare. MR gjorde det möjligt att se den vita substansen och dess lesioner direkt, vilket ledde till många framsteg i förståelsen av sjukdomar som MS, där vit substans patologi är en kärnfunktion. På senare tid har ytterligare tekniker dykt upp som ytterligare utökar möjligheterna att undersöka dessa störningar. En sådan metod, diffusion tensor imaging (DTI), har potential att identifiera vita ämnesområden och karakterisera lesionerna som avbryter dem; ett brett spektrum av normala och onormala förhållanden kan belysas genom tillämpning av denna ”traktografi”. En annan innovation är magnetisk resonansspektroskopi (MRS), som gör det möjligt för en ”icke-invasiv biopsi” av vita substansregioner att fastställa deras kemiska beståndsdelar. MRS lovar att avslöja bland andra fenomen graden av axonal skada som åtföljer en vit substansskada, vilket ger mer detaljerad information om omfattningen av neuropatologisk skada och potentialen för återhämtning. Dessa och andra tekniker som är utformade för att bedöma strukturen i vit substans, ansluter sig därför till imponerande tekniker som kan skildra kortikal metabolisk aktivitet – positronemissionstomografi (PET) och funktionell MR (fMRI). Kombinationen av strukturell och funktionell avbildning erbjuder en oöverträffad möjlighet att definiera distribuerade neurala nätverk som förmedlar kognitiva operationer.10
Kliniska implikationer
De kliniska utmaningarna som leukoencefalopatierna medför innebär förebyggande, diagnos, prognos och behandling.3 När det gäller förebyggande till exempel, visar framväxande kliniska bevis och neuroimaging-bevis alltmer att LA kan vara godartad tills en viss belastning av engagemang överträffas, så att kraftig uppmärksamhet på cerebrovaskulära riskfaktorer, såsom högt blodtryck, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, fetma och rökning kan bedrivas för att undvika demens.11 Diagnos av leukoencefalopati är kanske den vanligaste kliniska frågan och kan involvera en mängd olika blod-, urin- och cerebrospinalvätsketest utöver neuroradiologiska procedurer.3 Prognosen av olika leukoencefalopatier är viktigt för att förutsäga den kliniska kursen med lika mycket ac kuracy som möjligt.12 Slutligen är behandling av dessa störningar avgörande och beror naturligtvis på den specifika patologiska processen som är inblandad. traditionella terapier för demyelinativ sjukdom och andra vita substansstörningar kan snart kompletteras med metoder som är utformade för att förbättra remyelinering med hjälp av stamcellsteknik.13
Forskningsmöjligheter
En mängd spännande forskningsfrågor är tydliga i samband med vit materia och dess funktion. På nivån av neuroanatomi ligger mycket arbete framåt i strävan att fastställa den exakta identiteten och placeringen av vita materiakanaler. Det är inte otänkbart att hela makroanslutningens anatomi i den mänskliga hjärnan kommer att ses över i ljuset av resultaten från moderna neuroavbildningstekniker, såsom DTI. Med denna information blir det möjligt att utveckla en djupare förståelse för distribuerade neurala nätverk som förmedlar högre funktioner genom att kombinera traktografi med funktionell neurobildning i strävan efter att lokalisera kognitiva operationer. Beteende neurologer, neuropsykologer och neuropatologer kan lägga till sin expertis för att blanda kliniska och patologiska data i den växande förståelsen för störningar i vitt ämne.14 Precis som fokala lesioner i vit substans har legat till grund för att studera många klassiska frånkopplingssyndrom, kommer 1 diffus och multifokal leukoencefalopati att ger mer och mer efter för den tvärvetenskapliga studien av anslutning som nu pågår.15
Sammanfattning
Leukoencefalopatierna representerar en stor och växande grupp neurologiska störningar som ger en unik möjlighet för studier av vit substans, frånkopplingssyndrom och kognitiv neurovetenskap. Efter att ha blivit relativt försummad i undersökningen av kognition på grund av stora luckor när det gäller att förstå dess struktur och funktion, har vit materia nu intagit en mer framträdande position i förståelsen av hjärn-beteendeförhållanden.Med de imponerande framstegen inom neurobildning som är kopplad till kliniska och neuropatologiska tillvägagångssätt, kan man fortsätta framsteg inom detta område, vilket kommer att få viktiga konsekvenser för både läkare och forskare inom neurovetenskap.