DISKUSSION
Trots den senaste tidens sänkning av tPSA-avstängningen från 4,0 till 2,5 ng / ml vid prostatacancerscreening och tidig upptäckt av prostatacancer kan ett betydande antal patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml hysa prostatacancer om prostatabiopsi utförs. 1, 2, 4 Dessa individer representerar en särskilt utmanande delmängd av patienter för läkare som utför PSA-screening eller tidig upptäckt av prostatacancer. Utmaningen härrör från kunskapen att upp till 1 av 5 män med tPSA ≤2,5 ng / ml kan ha prostatacancer vid prostatabiopsi, och att tPSA ger endast begränsad förmåga att stratifiera risken för prostatacancer hos dessa män. 4, 5
För att hantera denna utmaning undersökte vi förmågan hos% fri PSA att förbättra stratifieringen av prostatacancerrisken hos patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml. Dessutom testade vi de individuella och kombinerade förmågorna för tPSA,% fri PSA och digitala rektala undersökningsresultat för att förutsäga prostatacancer vid initial biopsi. Analyserna utfördes i två patientgrupper, nämligen hos alla patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml och hos patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml och en anmärkningsvärd digital rektal undersökning. Begränsningen för män med obetydlig digital rektalundersökning baserades på överväganden att en misstänkt digital rektalundersökning ensam representerar en indikation för prostatabiopsi.11 Dessutom består de mest utmanande fallen i klinisk praxis av män med obemärkliga fynd av digital rektal undersökning och av tPSA ≤2,5 ng / ml. Därför var det av intresse att utforska förmågan hos ovanstående prediktorer hos dessa specifika patienter. För att hålla våra resultat tillämpliga på alla män med tPSA ≤2,5 mg / ml och eftersom misstänkta digitala rektala undersökningsresultat kan samexistera med en tPSA ≤2,5 ng / ml analyserade vi också förmågan hos% fri PSA och de andra prediktorerna hos alla män med tPSA ≤2,5 ng / ml oavsett digitala rektala undersökningsresultat.
I gruppen som inkluderade alla män hade 1 av 5 patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml prostatacancer vid prostatabiopsi. Denna höga förekomst av prostatacancer bekräftar PCPT-resultaten, där 17% av patienterna med en tPSA från 1,1 till 2,0 ng / ml höll prostatacancer.4 Denna viktiga observation indikerar att den höga förekomsten av prostatacancer i låga PSA-intervall kan förväntas inte bara vid screening eller observationspopulationer men också i remisspopulationer. Prostatacancerincidensen inom vår befolkning översteg den för PCPT-befolkningen. Hänvisningen hos vår befolkning kan förklara denna avvikelse, eftersom hänvisade män kan förväntas ha högre risk för prostatacancer än män inom en observationspopulation.12 Inklusionen av patienter med misstänkt digital rektalundersökning inom vår grupp kan också ha ökat prostatacancer utbredning. Faktum är att begränsningen av vår grupp till patienter med en anmärkningsvärd digital rektal undersökning resulterade i en minskning av prevalensen av prostatacancer från 23% till 19%. Slutligen kan den högre förekomsten av prostatacancer vid prostatabiopsi inom vår studie förklaras av mer omfattande biopsischeman i förhållande till PCPT-studien. PCPT-patienterna genomgick endast sextantbiopsier, vilket kan ge betydligt lägre prostatacancerdetektionsgrader i förhållande till det systematiska 10-kärnsschemat som användes hos majoriteten av patienterna i vår studie. 4, 13 Det är dock noterat att detektionsgraden var inte signifikant annorlunda i vår analys när vi jämför detektionsgraden för sextantbiopsischeman med 10- till 12-kärnor och > 12-kärnars biopsischeman (P = .9).
Dessa resultat betonar att, oavsett screening eller hänvisningskaraktär hos en population, kan en icke försumbar risk för prostatacancer observeras i låga PSA-intervall som kan betraktas som normala baserat på det existerande och allmänt accepterad avstängning av 2,5 ng / ml. 1, 2
Nyheten i våra fynd ligger i identifieringen av en biomarkör, som exakt kan stratifiera risken för prostatacancer vid prostatabiopsi hos män med PSA-värden ≤2,5 ng / ml. % Gratis PSA cutoffs på ≤14%, 15% till 27% och ≥28% kan skilja mellan män med sannolikhet för prostatacancer som skiljer sig drastiskt mellan 59% (% gratis PSA ≤14%) och 9% (% gratis PSA ≥28%, tabell 4). En viss förspänning av dessa avbrott till förmån för Hamburg-gruppen kan vara närvarande, eftersom Milanogruppen endast representerade 9% av hela befolkningen, och som en annan PSA-analys användes för% fri PSA-mätning. Detektionsgraden i Milanogruppen var dock mycket lik detektionsgraden i hela gruppen (detektionsgrad för% gratis PSA-avbrott på ≤14%, 15% -27% och ≥28%: hela gruppen, 59%, 24% och 13% jämfört med Milanokoncernen: 67%, 25% respektive 12%).Våra data tyder på att% gratis PSA kan ge värdefull information när tPSA inte gör det. Dessutom tyder våra data på att denna förmåga inte är beroende av en viss PSA-analys. Trots användningen av två olika PSA-analyser tillät de identifierade% fria PSA-gränserna diskriminering i båda grupperna mellan patienter med hög, mellanliggande och låg risk för prostatacancer. Det återstår att se om detta också gäller för andra analyser. De identifierade gränsvärdena indikerar att 1 av 2 män med% fri PSA ≤14% kommer att ha prostatacancer om en prostatabiopsi utförs. Omvänt kommer endast 1 av 10 män att ha prostatacancer, om% fri PSA är 28% eller högre. Om förutsägelser om förekomst av prostatacancer görs enligt dessa gränsvärden kan en AUC på upp till 0,68 förväntas. Liknande AUC kan förväntas om% fri PSA används i ett oförändrat, kontinuerligt kodat format. Därför kan valet av det kategoriserade eller kontinuerliga formatet för% gratis PSA överlåtas till klinikerns bedömning och preferens. Vissa kanske föredrar användningen av tre enkla kategorier. Andra kanske föredrar att kvantifiera risken i en kontinuerlig skala, vilket ges i nomogramformatet (fig. 2A). Båda modellerna kan användas för att välja kandidater för prostatabiopsi, såväl som för patientrådgivning. Det är anmärkningsvärt att tillsatsen av andra kliniska prediktorer till% fri PSA inte resulterade i förbättrade AUC. Dessutom behöll% gratis PSA sin diskriminerande förmåga även när analysen var begränsad till män med obemärkliga resultat av digital rektal undersökning. Det måste betonas att begränsningen till tPSA-nivåer ≤2,5 ng / ml minskade falskt det prediktiva värdet av tPSA, eftersom begränsningen av en kontinuerligt kodad variabel till ett smalt område minskar dess prediktiva förmågor. I de senaste studierna förblev obegränsad tPSA en informativ prediktor för prostatacancer även i låga tPSA-intervaller. 14, 15 Därför förblir tPSA basen för tidig upptäckt av prostatacancer. Dess noggrannhet kan dock förbättras när% gratis PSA också beaktas.
Våra AUC-uppskattningar bekräftar resultaten från Thompson et al, som använde PCPT: s observationsarm för att utveckla en modell som förutsäger prostatacancer vid biopsi.16 Verktyget gav en AUC på 0,70 i den ursprungliga populationen och av 0,66 i en extern validering och gav endast en marginellt högre AUC än enbart tPSA (0,68) .16, 17 Våra multivariata modeller visade jämförbara AUC (0,68-0,70). I förhållande till vår modell kan inkluderingen av släktforskning och ras samt användningen av obegränsade PSA-värden som varierade upp till 287 ng / ml inom PCPT ha bidragit till den goda prestandan hos Thompson et al-modellen. Information om familjens historia fanns inte tillgänglig i vår studie och eftersom den stora majoriteten av män var kaukasier, analyserades inte den variabla rasen i vår grupp. Fördelen med PCPT-modellen ligger i dess tillämpbarhet för screening av populationer. Omvänt ligger fördelen med vår modell i att den är tillämplig på referenspopulationer. Således är båda modellerna kompletterande. Våra resultat såväl som de av Thompson et al visar dock att förutsägelse av prostatacancer vid biopsi i låga PSA-intervall fortfarande är en utmanande uppgift.
Värdet av% fri PSA i vår befolkning bekräftar rapporten från Catalona et al och andra utredare, som också fann% fri PSA mycket användbart för att identifiera patienter med prostatacancer bland män med låg tPSA (2,5 till 4 ng / ml) .18 AUC i dessa rapporter varierade från 0,59 till 0,72,5, 9 Andra kunde visa att kombinationen av tPSA med% fri PSA, fri PSA och humant kallikrein 2 förbättrade förutsägelserna av biopsiresultat, särskilt hos äldre patienter.19 Våra data bekräftar också flera tidigare analyser som undersökte prestanda för% fri PSA vid initial biopsi, upprepad biopsi och mättnadsbiopsi. 12, 20-22 I dessa 3 analyser representerade% fri PSA den starkaste prediktorn. Styrkan i vår studie i förhållande till tidigare studier avser övervägande av mycket låga tPSA-värden (≤2,5 ng / ml), eftersom andra var begränsade till tPSA-värden högre än 2,0 ng / ml. 5-7, 9, 23, 24 Därför kan våra resultat ses som en förlängning av tidigare rapporter, vilket utökar beviset på% fri PSA-användbarhet över praktiskt taget hela intervallet av tPSA-värden.
Eftersom detektion av prostatacancer i tPSA ≤2,5 ng / ml kan leda till detektion av kliniskt obetydlig prostatacancer undersökte vi de patologiska egenskaperna hos cancer som behandlades med radikal prostatektomi vid de deltagande institutionerna. Analysen visade att, trots det gynnsamma tPSA-intervallet, hade 16,5% av cancer upprättat extrakapsulär förlängning eller sädesinvasion. Dessutom hade 35,6% av alla patienter som genomgick radikal prostatektomi en patologisk Gleason-poäng på 3 + 4 eller högre (tabell 2).Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i biopsipatologi mellan patienter som behandlades med radikal prostatektomi och de som bara diagnostiserats med prostatacancer, vilket tyder på att patienter som behandlats med radikal prostatektomi kan anses vara representativa för hela gruppen som diagnostiserats med prostatacancer. Tyvärr var cancervolymen inte tillgänglig för alla patienter; därför kunde ingen information om den möjliga kliniska betydelsen av de upptäckta cancerformerna ges. Trots detta indikerar den förvånansvärt förhöjda andelen ogynnsamma patologiska egenskaper att låga tPSA-värden varken är en indikation på obefintlig risk för prostatacancer eller en gynnsam prostatacancerpatologi.
Vår studie saknar begränsningar. På grund av vår befolknings hänvisningskaraktär kunde inget systematiskt hänvisningsmönster identifieras hos patienter med obemärkliga digitala rektala undersökningsresultat. Det är lugnande att majoriteten av patienterna som ingår i den aktuella studien hade obetydliga fynd av digital rektal undersökning (74%). Därför utfördes inte majoriteten av biopsier på grund av misstänkta fynd av digital rektal undersökning. Dessutom indikerade våra analyser som var begränsade till patienter med anmärkningsvärda digitala rektala undersökningsresultat samma AUC för% fri PSA (0,68 vs 0,68) och en liknande frekvens av prostatacancer (19,3% mot 23,0%), som registrerades inom hela gruppen. Vår dataset tillhandahöll inte PSA-hastighet eller PSA-fördubblingstid som prediktorer, vilket kan betraktas som en annan begränsning. Dessa två variabler kan representera användbara verktyg för riskstratifiering av prostatacancer i låga PSA-intervall, och en direkt jämförelse mellan% fri PSA och dessa modifierade PSA-former skulle ha varit intressant.25, 26 Tidigare rapporter om PSA-hastighet visade dock att PSA-hastighet var inte en oberoende prediktor för prostatacancer vid biopsi hos PCPT-patienter.16 Följaktligen inkluderades PSA-hastighet inte i Thompson et al-modellen.16 Dessutom är PSA-hastighet och PSA-fördubblingstid svåra att beräkna och kräver långsiktig PSA-följning ‐Up.27 Följaktligen kommer denna information inte att finnas tillgänglig för män som presenterar för sin första PSA-mätning. Bristen på en verklig extern validering av modellerna är en annan begränsning. En modellutveckling i Hamburg-datasetet och en modellvalidering i Milan-datasetet kan ha varit ett alternativ. på grund av det lilla antalet patienter i datauppsättningen i Milano var dock en tillförlitlig validering inte motiverad. Vi utförde därför modellutveckling och intern validering genom att endast starta i den kombinerade datasetet. Slutligen fanns ingen centraliserad patologigranskning tillgänglig, och variationen mellan centren kan inte uteslutas. Det är dock osannolikt att en centraliserad patologigranskning skulle ha förändrat resultaten väsentligt, eftersom den huvudsakliga slutpunkten för den aktuella studien var upptäckten av prostatacancer vid biopsi. Trots dessa begränsningar ger vår studie viktiga nya resultat relaterade till screening av prostatacancer och tidig upptäckt av män med tPSA ≤2,5 ng / ml.
Slutsatser
Risken för prostatacancer kan inte uteslutas hos patienter med tPSA ≤2,5 ng / ml. De enda informativa prediktorerna för prostatacancer vid initial biopsi hos dessa män är% fri PSA och digital rektal undersökning. Därför bör den rutinmässiga användningen av% fri PSA rekommenderas starkt vid screening av prostatacancer eller tidiga upptäckt för att bättre riskera stratifiering av sannolikheten för prostatacancer vid biopsi.