HopkinsMedicine (Svenska)

I början av 2016 befann sig Loughran på Johns Hopkins-kontor hos Mohammad Khoshnoodi, en biträdande professor i neurologi. Här fick han äntligen en grundlig upparbetning. ”Dr. Khoshnoodi utförde mycket mer omfattande blodarbeten än någon annan hade gjort”, säger Loughran. ”Han gjorde nervledningsstudier för att se om jag hade skador på de stora fibrerna, vilket jag inte gjorde. Och han tog tre hudbiopsier från mitt ben. ” Idén att få hudprover extraherade lät underligt först, säger Loughran. Men om det var det som krävdes var han spel.

Tekniken att använda hudbiopsier för att bedöma perifer neuropati var banbrytande på Johns Hopkins i början av 1990-talet av Justin McArthur, som nu är ordförande för Neurologiska institutionen, och den sena John Griffin, en av de mest kända neurologerna i Johns Hopkins historia. En stor fördel med dessa biopsier är att de tillåter objektiv, kvantifierbar mätning av nervskador. De kan tas sekventiellt från samma platser under en period av månader eller år, så att forskare kan se exakt hur en patients nerver och deras stödstrukturer förändras över tiden och hur neurologiska skador påverkas av förändringar i patientens underliggande tillstånd ( diabetes, exponering för kemoterapi eller något annat).

Sekventiella hudbiopsier har blivit ett alltmer kraftfullt verktyg för att avslöja mysterierna med neuropati. I våras publicerade Khoshnoodi och fem Johns Hopkins-kollegor en mycket diskuterad studie i JAMA Neurology som erbjöd några provocerande resultat. Studien betraktade hudbiopsier som togs sekventiellt från 52 patienter med neuropati vid Johns Hopkins mellan 2002 och 2010, tillsammans med biopsier från 10 friska frivilliga för jämförelseändamål.

Studiens första slående upptäckt var att patienter med nedsatt glukosreglering – ett tillstånd som ofta kallas prediabetes – såg deras neuropatier utvecklas lika aggressivt som patienter med fullblåst diabetes. Den andra upptäckten var att nervskador ökade lika snabbt på platser på patientens övre lår som på patientens tår och fötter, där de faktiskt upplevde deras symtom.

”Denna studie förstärker idén att tidig neuropati tenderar att utvecklas ”, säger Michael Polydefkis 93, professor i neurologi och tidningens seniorförfattare.” Läkare i primärvården bör alltid ta det på allvar, även om patienten bara talar om lätt domningar. ”

Det faktum att prediabetes kan orsaka neuropatier lika svår som fullblåst diabetes är relativt välkänt bland neurologer och endokrinologer, säger Khoshnoodi, men det uppskattas inte tillräckligt av generalistläkare. Den sekventiella hudbiopsistudien borde vara ett väckarklocka, säger han. ”Om vi väntar tills dessa patienter har storfiberneuropati har vi i onödan tappat tid och nervfunktion”, säger han. ”Detta är ytterligare en anledning att vara aggressiv när det gäller att kontrollera patienternas glukosnivåer.”

Vänster obevakad, säger Polydefkis, perifer neuropati kan utvecklas till allvarligare typer av neurologisk dysfunktion, inklusive problem med balans, blodtrycksreglering och svårigheter att gå. I denna studie utvecklades 14 av 52 patienter med liten fiberneuropati till mild storfiberneuropati, vilket innebär att deras fotledsreflexer minskade och att de var mindre känsliga för vibrationerna i en stämgaffel. Sådana problem är ofta ett förspel till allvarligare underskott i rörelse och känsla.

Även om Loughran anlände till Johns Hopkins för sent för att delta i den specifika sekventiella hudbiopsistudien, bekräftade de tre exemplar som tagits från hans fotled att hans hud hade en signifikant minskad täthet av småfibriga nerver – det klassiska tecknet på perifer neuropati med små fibrer.

Loughran säger att han var tacksam för att ha en definitiv diagnos efter månader av förvirring och ångest. Även om det för närvarande inte finns några behandlingar som lätt vänder neuropati i Loughrans situation, kan perifer neuropati smärta lindras med olika kombinationer av läkemedel mot anfall, antidepressiva medel och opioida smärtstillande medel.

Ingen av dessa läkemedel kan bota tillståndet eller till och med bromsa dess utveckling. Vad som kan sakta ner neuropatiens utveckling – åtminstone för många patienter – är korrigering av den bakomliggande orsaken. Om patientens neuropati främst orsakas av diabetes eller prediabetes, kan strikt kontroll av blodsockernivån genom kost, motion och medicinering göra tricket. Om neuropati orsakas av vitamin B12-brist är det vanligtvis enkelt att korrigera. Om kemoterapi är skurken kan patienten och hans eller hennes onkolog överväga en förändring av behandlingen.

”Hudbiopsier kan berätta exakt hur mycket neuropati du har, men de säger oss ingenting om orsaken, säger Ahmet Hoke, professor i neurologi och en annan av studiens författare. ”Blodarbetet blir nyckeln.Blodarbetet hjälper oss att etablera etiologin. ”

I fallet Loughran föreslog blodarbetet starkt prediabetes. Han agerar därefter. ”Jag har skurit ut läsk”, säger han, ”och jag försöker återgå till att träna.”

För många patienter är det sista steget lättare sagt än gjort. ”Vi säger att de ska träna”, säger Polydefkis, ”men motion kan vara oacceptabel på grund av brännande smärta och elektriska stötar i fötterna. Det är därför det är så viktigt att hitta rätt kombination av mediciner för att få neuropatisymptomen under kontroll. Dessa läkemedel kommer inte att bota neuropati, men de gör det möjligt för patienter att vara mer aktiva, vilket i sin tur hjälper till med glukoskontroll när diabetes är en faktor. ” Simning och andra icke-bärande övningar är ofta de bästa alternativen, tillägger Polydefkis.

Hoke konstaterar att den sekventiella hudbiopsistudien också belyser den fortfarande oroliga frågan om varför diabetes och prediabetes tenderar att skada nerver. Vissa teorier har betonat det faktum att de längsta sensoriska nervcellerna, som sträcker sig hela vägen från ryggraden till tårna, har stora metaboliska behov på grund av deras extrema förhållande mellan yta och volym. De metaboliska dysfunktionerna i samband med diabetes, enligt denna teori, gör det svårt för de långa nervcellerna att balansera sina energibehov och slutar slutligen fungera ordentligt. Andra forskare har betonat en enklare, mer mekanisk modell. Diabetes, säger de, skadar långsamt blodkärlen som förser nerverna med syre och näringsämnen. Diabetisk neuropati är enligt denna uppfattning mestadels ett problem med kärlsystemet.

Johns Hopkins-studierna tenderar att stödja den metaboliska teorin, säger Hoke och Polydefkis (även om båda tillägger att vaskulär problem förmodligen bidrar). ”Det som är så intressant”, säger Hoke, ”är att vi ser skador som är lika dåliga i prediabetes som vid diabetes. Det antyder att det inte är den totala mängden glukos som orsakar neuropati, utan istället att det är snabba fluktuationer i glukosnivåerna. Det finns något med de fluktuationer som nervcellerna inte tål. ”

Vad sägs om patienter som har diagnostiserats med diabetes eller prediabetes men inte har några symtom på neuropati? ”Om jag var i den situationen skulle jag vara vaksam”, säger Polydefkis. ”Det finns anledning att tro att nervskador redan uppträder hos sådana patienter. Jag skulle vara mycket försiktig med att försöka hålla mina glukosnivåer stabila. ”

Howell Todds berättelse började ungefär som Loughrans. Han gick i pension som universitetspresident 2001 och flyttade till en 55 hektar stor gård på landsbygden i Tennessee. Han såg fram emot att spendera sina dagar på att läsa och odla grödor. Inte långt efter pensionen började han dock märka udda stickningar i fötterna när han tränade på sin elliptiska tränare.

”Först var det bara obekvämt”, säger han. ”Sedan började det framsteg. Det kom till den punkt där jag vaknade klockan 2:30 på morgonen med fötterna flammande. ”

År 2012 flög han till Johns Hopkins för en träning. Precis som Loughran hade Todd hudbiopsier som tydligt indikerade perifer neuropati. Till skillnad från Loughran visade sig Todd dock inte ha någon identifierbar bakomliggande orsak – ingen diabetes eller prediabetes, ingen hyperlipidemi, ingen B12-brist. Hans är ett av de cirka 20 procent av perifera neuropatifall som klassificeras som idiopatiska.

Det är de fall som Polydefkis tycker är mest frustrerande. Allt han kan göra som neurolog är att föreslå mediciner för att hålla symtomen i schack. (Han rekommenderade att Todd startade en daglig behandling med pregabalin och tramadol, en kombination som Todd säger har tjänat honom bra i fyra år.)

Todd säger att han är glad att han gjorde resan till Johns Hopkins, till och med om det inte finns något mirakelläkemedel till hands. ”Dr Polydefkis hade ett utmärkt sängläge”, säger han. ”Han och alla där tog sig tid att prata med mig. Jag blir 73 i höst och jag kan fortfarande utföra underhållsarbete på gården så länge jag ser mina gränser. Jag tror inte att jag kunde ha gjort det utan de mediciner han föreslog. ”

Även om det för närvarande inte finns några behandlingar som lätt vänder perifer neuropati, undersöker Johns Hopkins-forskare ett antal potentiella molekylära mål för mediciner. och är också aktivt involverade i planering av kliniska prövningar.

Hoke har studerat mediciner som kan erbjuda skydd för cancerpatienternas nervceller innan de börjar kemoterapi. År 2014 screenade han och hans kollegor tusentals föreningar från ett Johns Hopkins läkemedelsbibliotek. De upptäckte att etoxikin – en antioxidant som ibland används som tillsats för sällskapsdjur – verkar skydda nerver som utsätts för paklitaxel och cisplatin, två av de mest notoriska neurotoxiska kemoterapeutiska läkemedlen. Under de senaste månaderna har Hoke och Polydefkis också testat etoxikin i djurmodeller av diabetisk neuropati med lovande resultat.För att föra dessa studier närmare kliniska kliniska prövningar fick teamet nyligen ett av de första anslagen från Louis B. Thalheimer-fonden för translationell forskning, ett nytt försök från Johns Hopkins för att påskynda utvecklingen av universitetets upptäckter.

Polydefkis är också involverad i en internationell klinisk prövning av ett nytt läkemedel som kan vara effektivt mot en sällsynt och förödande ärftlig neuropatisk störning. Tillståndet, känt som transthyretin familial amyloid polyneuropathy, drabbar ungefär 10 000 människor över hela världen, vanligtvis slående i medelåldern.

”Transthyretinproteinet har normalt en fyrklöverstruktur,” säger Polydefkis. ”Men hos människor som ärver detta tillstånd, det har en missbildad struktur och klumpar i nerverna. När dessa avlagringar byggs upp börjar perifera nerver att fungera felaktigt och patienten upplever perifer neuropati. Sjukdomen involverar så småningom sensoriska, motoriska och autonoma nerver, och den är dödlig. ”

Den pågående kliniska prövningen utvärderar ett läkemedel som kallas patisiran, vilket hämmar leverns produktion av de missbildade proteinerna. Polydefkis och hans kollegor har en specifik roll: att undersöka hudbiopsier som skickas varannan månad från försöksdeltagare runt om i världen. ”Vi har fått biopsier från Brasilien, från Norge, från alla möjliga platser”, säger Polydefkis. ”Vi har sett några dramatiska förbättringar över tid i dessa patients nerver. Det är ett exempel på en allvarlig form av perifer neuropati, en dödlig form, som verkar förändras framför våra ögon. ”

Loughran har under tiden anmält sig till en studie som noggrant kommer att övervaka patienternas neuropatiska status. , glukoskontroll, blodtryck och en mängd andra variabler, med ett öga på att utveckla en djupare förståelse för hur dessa faktorer påverkar varandra.

”Mina symtom förbättras gradvis”, säger han. Jag har äntligen kommit till en punkt där jag åtminstone kan träna. Det var ursprungligen båda fötterna – fram, bak, överallt. Nu har det gått tillbaka till bara botten av fötterna. Och nu när jag har hört talas om denna möjliga prediabetes kommer jag tillbaka till gymmet. ”