Historia av aspirin

Den största vändpunkten för salicylatläkemedel kom 1763, när ett brev från den engelska kapellan Edward Stone lästes vid ett möte med Royal Society, som beskriver den dramatiska kraften i pilbarksextrakt för att bota ague – en dåligt definierad konstellation av symtom, inklusive intermittent feber, smärta och trötthet, som främst hänvisade till malaria. Inspirerad av signaturdoktrinen för att söka efter en behandling för agues nära brakvattnet som var känt för att orsaka det, hade Stone smakat barken på ett pilträd 1758 och märkt en sammandragning som påminner om den vanliga – och dyra – agu-botningen av Peruansk bark. Han samlade, torkade och pulveriserade en betydande mängd pilbark och testade den under de kommande fem åren på ett antal personer som var sjuka med feber och smärtor. I sitt brev rapporterade Stone en konsekvent framgång och beskrev effekten av pilen extrakt som identisk med peruansk bark, även om den var lite mindre potent. (Faktum är att den aktiva ingrediensen i peruansk bark var kinin, som attackerade den smittsamma orsaken till malaria, medan aktiv ingrediens i piltextrakt, salicin, lindrade symtomen på malaria men kunde inte bota det.) Stens brev (felaktigt tillskrivet Edmund snarare än Edward Stone) trycktes i filosofiska transaktioner, och vid slutet av 1700-talet var pilen få popularitet som ett billigt substitut för peruansk bark .:17–34

På 1800-talet, när den unga disciplinen organisk kemi började växa i Europa, försökte forskare isolera och rena de aktiva komponenterna i många läkemedel, inklusive pilbark. Efter misslyckade försök av italienska kemister Brugnatelli och Fontana 1826 fick Johann Buchner relativt rena salicinkristaller 1828; året därpå utvecklade Henri Leroux ytterligare ett förfarande för att extrahera blygsamma utbyten av salicin. År 1834 upptäckte den schweiziska apotekaren Johann Pagenstecher vad han trodde var ett nytt smärtreducerande ämne, isolerat från det vanliga botemedel mot ängsöt (Spiraea ulmaria, nu kallat Filipendula ulmaria). Vid 1838 hittade den italienska kemisten Raffaele Piria en metod för att erhålla en mer potent syraform av piltextrakt, som han kallade salicylsyra. Den tyska kemisten som arbetat för att identifiera Spiraea-extraktet, Karl Jacob Löwig, insåg snart att det faktiskt var samma salicylsyra som Piria hade hittat .:38–40

Salicylatläkemedel – inklusive salicin, salicylsyra och natriumsalicylat – var svåra och slösaktiga att extrahera från 1860 arbetade Hermann Kolbe fram ett sätt att syntetisera salicylsyra .:48 Under slutet av 1800-talet ökade användningen av salicylater avsevärt, och läkare visste alltmer vad de kunde förvänta sig av dessa läkemedel: minskning av smärta, feber och inflammation. De obehagliga biverkningarna, särskilt gastrisk irritation, begränsade emellertid deras användbarhet: 46–55 liksom deras intensiva bitterhet. Vid 1880-talet förgrenades den tyska kemiska industrin, som började med den lukrativa utvecklingen av färgämnen från koltjära, för att undersöka potentialen hos nya tjärbaserade läkemedel .:40–46 Vändpunkten var tillkomsten av Kalle & Företagets Antifebrine, märkesversionen av det välkända färgderivatet acetanilid – vars febernedsättande egenskaper upptäcktes av misstag 1886. Antifebrines framgång inspirerade Carl Duisberg, forskningschef på det lilla färgföretaget Friedrich Bayer & Företaget, för att starta en systematisk sökning efter andra kemiska feberreducerande medel. Bayers kemister utvecklade snart fenacetin, följt av lugnande medel Sulfonal och Trional .:62–65

Syntes av acetylsalicylsyra Redigera

Efter att ha tagit kontroll över Bayers övergripande hantering 1890 började Duisberg att utöka företagets läkemedelsforskningsprogram. Han skapade en läkemedelsgrupp för att skapa nya läkemedel, ledd av den tidigare universitetskemisten Arthur Eichengrün, och en farmakologigrupp för att testa läkemedlen, ledd av Heinrich Dreser (började 1897, efter perioder under Wilhelm Siebel och Hermann Hildebrandt). 1894 gick den unga kemisten Felix Hoffmann med i läkemedelsgruppen. Dreser, Eichengrün och Hoffmann skulle vara nyckelpersonerna i utvecklingen av acetylsalicylsyra som läkemedlet Aspirin (även om deras respektive roller har varit föremål för en del strid) .: 65–68

1897 började Hoffmann arbetar för att hitta ett mindre irriterande substitut för salicylsyra. Det är allmänt accepterat att han vände sig till denna idé eftersom hans far fick biverkningarna av att ta natriumsalicylat för reumatism.: 68

1853 hade Charles Frédéric Gerhardt publicerat de första metoderna för framställning av acetylsalicylsyra .:46–48 Under sitt arbete med syntesen och egenskaperna hos olika syraanhydrider blandade han acetylklorid med ett natriumsalt av salicylsyra (natriumsalicylat). En kraftig reaktion följde och den resulterande smältan stelnade snart. Eftersom ingen strukturteori fanns vid den tidpunkten kallade Gerhardt föreningen, han erhöll ”salicylsyra-ättiksyraanhydrid” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). När Gerhardt försökte lösa fastämnet i en utspädd lösning av natriumkarbonat, sönderdelades den omedelbart till natriumsalter av salicylsyra och ättiksyra. 1859 erhöll en österrikisk kemist, Hugo von Gilm, analytiskt ren acetylsalicylsyra (som han kallade acetylierte Salicylsäure, acetylerad salicylsyra) genom en reaktion av salicylsyra och acetylklorid. 1869 upprepade Schröder, Prinzhorn och Kraut både Gerhardts (från natriumsalicylat) och von Gilms (från salicylsyra) synteser och drog slutsatsen att båda reaktionerna gav samma förening – acetylsalicylsyra. (Prinzhorn tillskrivs i tidningen att han genomför experimenten.) De skulle först tilldela den rätt struktur med acetylgruppen kopplad till fenolsyret.

Det är troligt att Hoffmann gjorde som de flesta kemister har gjort alltid gjort, med början genom att studera litteraturen och återskapa de publicerade metoderna.: 70 Den 10 augusti 1897 (enligt sina laboratorieböcker) hittade Hoffmann en bättre metod för framställning av ASA, från salicylsyra återflödad med ättiksyraanhydrid.:69–71: 25

Eichengrün skickade ASA till Dresers farmakologigrupp för testning och de initiala resultaten var mycket positiva. Nästa steg skulle normalt ha varit kliniska prövningar, men Dreser motsatte sig ytterligare undersökning av ASA på grund av salicylsyra. s rykte för att försvaga hjärtat – möjligen en bieffekt av de höga doserna som ofta används för att behandla reumatism. Dresers grupp var snart upptagen med att testa Felix Hoffmanns nästa kemiska framgång: diacetylmorfin (som Bayer-teamet snart stämplade som heroin på grund av den heroiska känslan det gav dem). Eichengrün, frustrerad över Dresers avslag på ASA, gick direkt till Bayers Berlins representant Felix Goldmann för att ordna lågprofilsförsök med läkare. Även om resultaten av dessa försök också var mycket positiva, utan några rapporter om de typiska salicylsyra-komplikationerna, fortsatte Dreser fortfarande. Carl Duisberg ingrep dock och planerade full testning. Snart erkände Dreser ASA: s potential och Bayer bestämde sig för att fortsätta med produktionen. Dreser skrev en rapport om resultaten för att publicera det nya läkemedlet. I det utelämnade han något omnämnande av Hoffmann eller Eichengrün.: 71–74: 25–26 Han skulle också vara den enda av de tre som fick royalty för läkemedlet (för att testa det), eftersom det inte var berättigat till något patent som kemisterna kunde ha tagit ut för att skapa det. Under många år tillskrev han emellertid Aspirins upptäckt enbart till Hoffmann.:71–74:22–26

Kontroversen om vem som främst var ansvarig för aspirins utveckling spred sig genom större delen av 1900-talet och in i det tjugoförsta. Även om aspirins ursprung var i akademisk forskning och Bayer var inte den första som syntetiserade den, från och med 2016 beskrev Bayer fortfarande Hoffman som att ha ”upptäckt ett smärtstillande, febersänkande och antiinflammatoriskt ämne.” Historiker och andra har också utmanat Bayers tidiga redogörelser för Bayers syntes, där Hoffmann främst var ansvarig för Bayers genombrott. 1949, strax före hans död, skrev Eichengrün en artikel, ”Fifty Years of Asprin”, och hävdade att han inte hade sagt till Hoffmann syftet med sin forskning, vilket innebar att Hoffmann bara genomförde Eichengruns forskningsplan och att läkemedlet skulle har aldrig gått till marknaden utan hans ledning. Detta påstående stöddes senare av forskning utförd av historikern Walter Sneader. Axel Helmstaedter, generalsekreterare för International Society for the History of Pharmacy, ifrågasatte därefter nyheten i Sneaders forskning och noterade att flera tidigare artiklar diskuterade Hoffmann – Eichengrün-kontroversen i detalj. Bayer motverkade Sneader i ett pressmeddelande och hävdade att enligt uppgifterna hade Hoffmann och Eichengrün lika positioner, och Eichengrün var inte Hoffmanns chef. Hoffmann utsågs på US-patentet som uppfinnaren, vilket Sneader inte nämnde. Eichengrün, som lämnade Bayer 1908, hade flera möjligheter att göra anspråk på prioriteringen och hade aldrig tidigare gjort det 1949; han varken hävdade eller fick någon procent av vinsten från aspirinförsäljning.

Namngivning av läkemedlet Redigera

Namnet Aspirin härstammar från namnet på kemikalien ASA — Acetylspirsäure på tyska.Spirsäure (salicylsyra) namngavs efter ängsötväxten, Spirea ulmaria, från vilken den kunde härledas .:40 Aspirin tog a- för acetyleringen, -spir- från Spirsäure och lade till -in som ett typiskt läkemedelsnamn som slutar för att göra det är lätt att säga. I den sista omgången med namngivningsförslag som cirkulerade genom Bayer kom det ner till Aspirin och Euspirin; Aspirin, fruktade de, skulle kunna påminna kunder om ambition, men Arthur Eichengrün hävdade att Eu- (som betyder ”bra”) var olämpligt eftersom det vanligtvis indikerade en förbättring jämfört med en tidigare version av ett liknande läkemedel. Eftersom själva ämnet redan var känt, avsåg Bayer att använda det nya namnet för att etablera sitt läkemedel som något nytt; i januari 1899 bosatte de sig på Aspirin .:73:27

Rättigheter och försäljning Redigera

Under Carl Duisbergs ledning var Bayer starkt engagerad i normerna för etiska droger, i motsats till Patentläkemedel. Etiska läkemedel var läkemedel som endast kunde erhållas via apotekare, vanligtvis med läkares recept. Att reklamera läkemedel direkt för konsumenter ansågs oetiskt och motsattes starkt av många medicinska organisationer. det var domänen för patentläkemedel. Därför var Bayer begränsad till att marknadsföra Aspirin direkt till läkare.: 80–83

När produktionen av Aspirin började 1899 skickade Bayer ut små paket med läkemedlet till läkare, apotekare och sjukhus och gav dem råd om Aspirin. ”använder och uppmuntrar dem att publicera om läkemedlets effekter och effektivitet. Eftersom positiva resultat kom in och entusiasmen växte, försökte Bayer säkra patent och varumärke där det var möjligt. Det var inte berättigat till patent i Tyskland (trots att det accepterades kort innan beslutet upphävdes), men Aspirin patenterades i Storbritannien (inlämnat 22 december 1898) och USA (US patent 644 077 utfärdat 27 februari 1900). Det brittiska patentet upphävdes 1905, det amerikanska patentet belägrades men upprätthölls i slutändan .:77–80

Inför den växande lagliga och olagliga konkurrensen för den globalt marknadsförda ASA arbetade Bayer för att cementera sambandet mellan Bayer och aspirin. En strategi som den utvecklade var att byta från att distribuera Aspirinpulver för apotekare för att pressa till piller till att distribuera standardiserade tabletter – komplett med den distinkta Bayer-korslogotypen. 1903 startade företaget ett amerikanskt dotterbolag med en ombyggd fabrik i Rensselaer, New York, för att producera Aspirin för den amerikanska marknaden utan att betala importtullar. Bayer stämde också de allvarligaste patentöverträdarna och smugglarna. Företagets försök att hålla fast vid sin försäljning av aspirin uppmuntrade kritik från muckrakingjournalister och American Medical Association, särskilt efter Pure Food and Drug Act från 1906 som förhindrade att varumärkesmärkta läkemedel listades i United States Pharmacopeia; Bayer listade ASA med en avsiktlig invecklat generiskt namn (monoättiksyraester av salicylsyra) för att avskräcka läkare som hänvisar till allt annat än aspirin .:88–96:28–31