Hantering av klåda vid kronisk leversjukdom

Sammanfattning

Bakgrund. Det råder fortfarande osäkerhet om den ideala behandlingen av klåda vid kronisk leversjukdom. Syftet med denna studie var att samla den senaste informationen om den evidensbaserade hanteringen av klåda vid kronisk leversjukdom. Metodik. En litteratursökning efter klåda vid kronisk leversjukdom utfördes med hjälp av databaserna Pubmed och Embase med MeSH-termerna ”pruritus”, ”kronisk leversjukdom”, ”kolestatisk leversjukdom” och ”behandling.” Resultat. Den nuvarande förståelsen för patofysiologi av klåda beskrivs utöver detaljerad forskning om samtida behandlingsalternativ för tillståndet. Dessa medicinska behandlingar sträcker sig från gallsalter, rifampicin och opioidreceptorantagonister till antihistaminer. Slutsats. Pruritusbördan hos leversjukdomspatienter kvarstår och även om det är ett vanligt symptom kan det vara svårt att hantera. Under de senaste åren har det gjorts större studier om etiologin och behandlingen av tillståndet. Icke desto mindre förblir klåda dåligt förstådd och många patienter fortsätter att lida och upprepar behovet av ytterligare forskning för att förbättra vår förståelse för etiologin och behandlingen för tillståndet.

1. Inledning

Klåda eller klåda är ett vanligt symptom som ses i ett antal sjukdomar. Det är en obehaglig känsla av hudirritation. Pruritus kan vidare klassificeras som lokaliserad eller generaliserad beroende på det drabbade området och akut eller kronisk beroende på varaktigheten av symptomet. Kronisk klåda definieras som närvaro av klåda i mer än 6 veckor. Klåda associerad med leversjukdom har beskrivits väl redan under 2000-talet f.Kr. när den grekiska läkaren Aretaeus Kappadokian observerade en koppling mellan klåda och gulsot. Klåda är en vanlig klinisk egenskap som ses i de flesta leversjukdomar men särskilt ofta vid kolestatisk leversjukdom. Kolestatisk leversjukdom kan klassificeras ytterligare i intra- och extrahepatisk sjukdom. Kronisk klåda syns oftare vid intrahepatisk kolestatisk sjukdom, såsom primär gallcirros (PBC), intrahepatisk kolestas under graviditeten, kronisk hepatit B och C, familjär intrahepatisk kolestas och Alagilles syndrom. Klåda syns emellertid också vid extrahepatisk kolestatisk leversjukdom, såsom primär skleroserande kolangit (PSC) och cancer i huvudet i bukspottkörteln. En nyligen genomförd undersökning rapporterade att klåda förekommer hos 69% av PBC-drabbade, och för 75% av dessa patienter var klåda närvarande före diagnosen PBC, vilket möjligen tyder på klåda som ett diagnostiskt kriterium. Klåda i PBC kan vara mycket försvagande eftersom cirka 65% av PBC-patienterna rapporterar att klåda uppträder särskilt på natten och därmed påverkar sömnen. Hos vissa PBC-patienter är klåda sämre efter måltider och premenstruellt. Kolestas, klåda och gulsot är de viktigaste kliniska egenskaperna hos progressiv familjär intrahepatisk kolestas. Dessutom klagar 15–31% av hepatit C-patienterna på kronisk klåda. I alla dessa fall tenderar klåda vid kronisk leversjukdom att vara generaliserad, kronisk, intermittent och av varierande svårighetsgrad. Det påverkar patientens livskvalitet negativt genom att ofta störa sömnen, deras dagliga aktiviteter och personliga relationer. Det kan också leda till depression och till och med självmordsintensiv i extrema fall. På grund av den subjektiva karaktären hos klåda finns det en extra svårighet att bestämma dess svårighetsgrad och att behandla den. På grund av ofullständigt förstått etiologi och olika behandlingar tillgängliga för klåda, finns det fortfarande tvetydighet angående den idealiska metoden för behandling av detta tillstånd. Mot bakgrund av detta syftade denna granskning till att sammanställa all publicerad litteratur om patofysiologi och hantering av klåda vid kronisk leversjukdom för att ta itu med denna fråga.

2. Metod

En litteratursökning efter klåda vid kronisk leversjukdom utfördes med hjälp av databaserna Pubmed och Embase med MeSH-termerna ”klåda”, ”kronisk leversjukdom”, ”kolestatisk leversjukdom” och ”behandling.” Detta sammanfattas i kompletterande figur 1 i Kompletterande material tillgängligt online på http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Behörighetskriterier

Alla prospektiva och retrospektiva studier som rekryterade patienter i alla åldrar och identifierade klåda genom klinisk bedömning valdes ut. Relevanta studier behövdes för att ha en längsgående uppföljning av minst 24 timmar och för att rapportera om patofysiologi, behandling eller resultat. Papper var begränsade till patienter med enbart kronisk leversjukdom.

2.2. Informationskällor och sökstrategi

I januari 2014 genomfördes en systematisk sökning med PubMed / Medline och OVID-sökmotorer.Den inledande sökningen utfördes med MESH-sökning efter ”klåda” och ”leversjukdom” och nyckelfraser som anges i kompletterande figur 1. För att fånga den senaste litteraturen inom fältet och för att säkerställa att vår analys baserades på samtida datamängder, tiden period av litteratursökning var begränsad till de senaste 20 åren (januari 1994 – januari 2014). Resultaten av uppsatser som fokuserade på ledning var begränsade till uppsatser som fokuserade på mänskliga ämnen och på engelska.

2.3. Studieval

Abstrakterna screenades och relevanta artiklar som uppfyllde ovanstående kriterier valdes. Sökningar utfördes av författarna som oberoende kontrollerade titlar och abstrakt mot behörighetskriterierna och därefter erhöll fulltextversioner av alla potentiellt relevanta artiklar, som sedan övervägdes för slutlig inkludering.

3. Resultat

3.1. Patofysiologi

Den exakta patogenesen av klåda vid kronisk leversjukdom är okänd; emellertid har flera hypoteser föreslagits. Klåda inducerad av vissa ämnen som kallas klåda är en av de implicerade teorierna. Flera pruritogener har identifierats genom åren. ”Gallsalts-teorin” föreslår gallsalter som pruritogen. Kolestatisk leversjukdom ökar halterna av gallsalt som ackumuleras under huden och orsakar klåda. Denna teori stöds ytterligare av studier som visar att intag av gallsalter hos kolestatiska patienter förvärrar klåda och intradermal injektion av gallsalter orsakar pruritus hos friska personer. Dessutom, när gallan avlägsnas genom nasobiliär dränering eller partiell extern gallvägsavledning hos en kolestatisk patient, minskas pruritus signifikant. Det finns dock fortfarande ingen etablerad korrelation mellan gallsaltkoncentrationen och svårighetsgraden av pruritus Vidare upplever inte alla kolestatiska patienter med förhöjda halter av gallsalter klåda, och dessutom förekommer klåda också hos patienter med normala nivåer av gallsalter.

Histamin är också en av de starka utmanarna som en klåda i kolestatisk klåda. Förhöjda histaminnivåer finns hos kolestatisk klåda, men hur Åh, återigen finns det ingen korrelation mellan histaminkoncentrationer och svårighetsgraden av klåda och antihistaminer är ofta ineffektiva vid behandling av klåda i denna inställning. Opioider, serotonin och kvinnliga könshormoner har alla varit inblandade i klådets etiologi. Ökade nivåer av endogena opioider rapporteras vid kronisk leversjukdom och behandling med en opioidantagonist har visat sig minska klåda. Serotonin antas inducera klåda genom att förändra klådauppfattningen och så serotoninåterupptagshämmare såsom sertralin har rapporterats vara effektiva för att hantera klåda.

Kvinnlig hormonell påverkan på kolestatisk klåda ses vid olika leversjukdomar. Den intrahepatiska kolestatiska klåda i graviditeten är självbegränsande och löser sig ofta efter graviditeten. Dessutom kan symtom vid redan existerande primär gallcirros och primär skleroserande kolangit kvinnliga patienter ibland förvärras under graviditeten när det finns förhöjda kvinnliga könshormoner. I allmänhet är ökad klåda känsla uppenbar under graviditeten och hos kvinnor som tar hormonersättningsterapi.

Ny forskning om kolestatisk klåda har identifierat en annan klåda som kallas lysofosfatidinsyra (LPA). Lysofosfatidsyra är en fosfolipid som påverkar en rad cellulära funktioner. Autotaxin (ATX) är ett enzym som klyver lysofosfolipas för att bilda LPA. Både LPA- och autotaxinnivåerna höjs hos patienter med kolestatisk klåda. Dessutom visar studier på möss att intradermala injektioner av LPA producerar en dosberoende induktion av klåda. Pregnane X-receptor (PXR) som är en nukleär steroidreceptor antas ha en viktig roll i ATX-syntes; emellertid är mekanismen fortfarande oklar. In vitro-studier har visat att PXR-agonisten rifampicin minskar ATX-syntesen och därmed minskar klåda.

När det gäller transduktion av känsla av klåda finns det två huvudteorier. Den första är intensitetsteorin som föreslår att samma neuronala vägar bär både klåda och smärtstimuli. Som ett resultat ger en svagare stimulans en kliande uppfattning och en ökad stimulans ger upplevelsen av smärta. Den andra är specificitetsteorin, som antyder att en annan grupp av nerver bär klåda och smärtuppfattning separat och faktorer som genetik, kost och miljö kan vara ansvariga för att variera känsligheten för klåda mellan individer.

3.2. Hantering av klåda

Det har gjorts en mängd arbete med att undersöka möjliga behandlingsalternativ för klåda i samband med kronisk leversjukdom. Dessa medicinska behandlingar sträcker sig från gallsalter, rifampicin, andopioidreceptorantagonister till antihistaminer.Dessutom kan icke-farmakologisk hantering, såsom hudfuktighetsgivare, undvikande av hudirriterande och undvikande av heta miljöer, också visa sig vara mycket fördelaktigt för att minska klåda.

Gallsalthartser såsom kolestyramin är vanligtvis förstahandsbehandling för klåda kolestatisk sjukdom. Flera studier har visat effekten av gallsalthartser vid symtomkontroll av klåda. Kolestyramin är ett effektivt läkemedel med minimala biverkningar, som inkluderar mag-tarmbesvär, obehaglig smak och sällan fettabsorption. Ursodeoxycholsyra (UDCA) är en av gallsyrorna som har visat sig förbättra gulsot, förbättra ascites och förbättra leverfunktionen vid primär gallcirros, men har liten fördel vid klåda. Det är dock mycket effektivt vid intrahepatisk kolestas av graviditet (ICP) och därför är UDCA för närvarande endast indicerat vid behandling av ICP mot bakgrund av en nyligen randomiserad kontrollstudie som visade att UDCA förbättrar klåda och är säker att använda under graviditet. Nyare forskning har utforskat farnesoid X-kärnreceptorer för att upprätthålla homeostas i gallsyrasyntes och farsenoid X-receptoragonister kan visa sig vara ett kommande behandlingsalternativ för PBC.

Rifampicin är ett annat effektivt behandlingsalternativ för kolestatisk klåda, särskilt i klåda motståndskraftig mot terapi och vid malign kolestas. En ny metaanalys av randomiserade kontrollerade studier lyfte fram säkerheten för rifampicin vid behandling av kolestatisk klåda. Regelbunden blodprovskontroll behövs dock fortfarande för patienter som behandlas med rifampicin på grund av risken för levertoxicitet. μ-opioidreceptorantagonister såsom naloxon eller naltrexon har också visat sig vara effektiva vid hantering av kolestatisk klåda. Emellertid är opiatavbrott en av de vanligaste biverkningarna och därför bör detta behandlingsalternativ undvikas hos patienter med drogberoende. Det bör också undvikas hos patienter med akut hepatit och leversvikt. Slutligen, i en placebokontrollerad studie, visade sig selektiv serotoninåterupptagshämmare sertralin vara effektivare än placebogruppen vid kontroll av klåda.

I motsats till etablerad doktrin har en nyligen genomförd recension visat att topiska antihistaminer inte är särskilt effektiv vid behandling av klåda. Det finns fortfarande nya terapeutiska alternativ för pruritusbehandling för patienter som förblir eldfasta mot ovannämnda behandlingar. Även om ytterligare bevis behövs för att ytterligare testa deras effekt. Albumindialys med användning av molekylärt adsorbentcirkulationssystem är en av dem. En multicentrisk analys drog slutsatsen att dialysen var signifikant effektiv vid klådahantering. På samma sätt föreslås plasmaferes som ett behandlingsalternativ för primär gallcirros hos gravida kvinnor.

Det finns flera andra potentiellt användbara medel vid hanteringen av kronisk leversjukdom-associerad klåda men hittills har endast begränsats till enstaka fall rapporter och småskaliga serier och så kan inte rekommenderas. Dessa diskuteras emellertid här för fullständighet och inkluderar talidomid, ondansetron, fenobarbital och stanozolol. Talidomid är ett exempel på ett primärt antipruritiskt medel som har visat sig lovande vid primär gallskleros. Dess biverkningar kan inkludera betydande sömnighet, vilket tyder på en central deprimerande mekanism som ligger bakom dess handling. Ondansetron är en serotonin 5-HT3-undertypsantagonist som är effektiv vid hantering av illamående och kräkningar. Även om det vanligtvis tolereras bra med få biverkningar, finns det bara anekdotiska bevis som stöder dess användning vid klåda från kronisk leversjukdom och studier har gett blandade resultat. På liknande sätt är fenobarbital eller fenobarbiton ett långverkande barbiturat och har också undersökts för att minska klåda vid kronisk leversjukdom; emellertid verkar det inte heller ha en tydlig fördelaktig effekt. Stanozolol är en syntetisk anabol steroid som härrör från dihydrotestosteron. Även om det lindrar klåda, förvärras det också kolestas och kan därför inte rekommenderas.

4. Diskussion

Inverkan av klåda på livskvaliteten hos patienter som lider av kronisk leversvikt underskattas ofta av läkare. Även om svårighetsgraden av klåda varierar mellan patienter, kan det ha betydande konsekvenser för en patients mentala hälsa och psykiska välbefinnande. Bristen på klinisk litteratur som behandlar klåda hos leverpatienter visar bristen på fokuserad forskning om ämnet och lyfter i sin tur fram den svårighet som läkaren möter när han möter behandlingsresistenta patienter med klåda.

Den underliggande patofysiologin är oklart och sannolikt kommer att vara ett resultat av ett antal sammankopplade komplexa vägar med multifaktoriella etiologier.European Association for the Study of the Liver (EASL) har fastställt riktlinjer för den första kliniska bedömningen, undersökningen och hanteringen av klåda vid kolestatiska leversjukdomar. Tillvägagångssättet för hantering bör ske stegvis med början med de enkla medlen som anges ovan och sedan eskaleras till mer experimentella behandlingar i resistenta fall. En lämplig metod skulle vara att börja med UDCA och sedan kolestyramin följt av rifampicin och naltrexon och om symtomen kvarstår kan detta följas av terapier som sertralin. Experimentella terapier såsom UVA / B-ljusterapi eller andra experimentella läkemedelsbehandlingar kan reserveras för fall som är resistenta mot konventionell terapi.

Det är därför uppenbart att det på grund av dåligt förstått patofysiologi inte finns någon enda idealisk behandling för alla patienter med kronisk leversjukdom som lider av klåda. Även om det finns flera behandlingsalternativ tillgängliga kan det krävas en försök och felprocess för att uppnå optimal symptomkontroll för att hitta den bästa behandlingen för varje patient. Trots tillgängliga behandlingar kanske ett litet antal patienter inte svarar på någon terapi och denna grupp kan behöva levertransplantation, även i avsaknad av leversvikt, för att behandla deras symtom.

Denna recension var begränsad till publicerad litteratur på engelska och begränsas till behörighetskriterierna som beskrivs i metodavsnittet. På grund av den heterogenitet som uppmätts i litteraturen och den breda uppgiften för denna översyn var en kvantitativ analys inte genomförbar. Ändå har de allmänna slutsatserna från den nuvarande bevisbasen presenterats. Framtiden för experimentell forskning inom detta område kommer att fokusera på nya medel vid behandling av klåda; grundläggande forskning för att förstå den underliggande etiologin och signalering av klåda är emellertid avgörande för farmakologiska framsteg inom detta område. Icke desto mindre finns det också ett tydligt behov av fokuserat arbete i fas III- och IV-studier som jämför den kliniska effektiviteten hos etablerade medel och kombinationer därav i olika etiologier av leversjukdom och olika patientundergrupper för att stärka evidensbasen på vilken kliniska riktlinjer kan ställas. .

5. Slutsats

Pruritusbördan hos patienter med leversjukdom kvarstår och även om det är ett vanligt symptom kan det vara svårt att hantera det. Trots att det finns en stor mängd forskning om etiologin och behandlingen av tillståndet, är klåda fortfarande dåligt förstådd och många patienter fortsätter att lida. Vad som är känt har presenterats i denna översikt men fältet kräver fortsatt grundläggande vetenskaplig forskning för att hjälpa till att bredda vår kunskap om klådaets etiologi och mer klinisk forskning om behandlingsalternativ för att förbättra livskvaliteten för patienter med kronisk leversjukdom.

Etiskt godkännande

Etiskt godkännande krävdes inte för detta arbete.

Intressekonflikt

Författarna har ingen intressekonflikt.

Författarnas bidrag

Angeline Bhalerao och Gurdeep S. Mannu bidrog lika.

Kompletterande material