Dela
Lipoprotein (a), eller Lp (a), är en distinkt partikel med två komponenter: en lipoproteinkärna som liknar LDL, tillsammans med ett skal som innehåller apolipoprotein (a) eller apo (a). Det är också utmärkande för att ha kallats en av de sista gränserna inom lipidhantering – och med goda skäl. Förhöjda nivåer av Lp (a) i blodet beror främst på genetiska variationer i LPA-genen som kodar för apo (a) och kan inte sänkas av diet, motion eller nuvarande lipidsänkande behandlingar.
A dubbel whammy
”Genom att kombinera de aterosklerotiska effekterna av LDL med de protrombotiska effekterna av apo (a), ger förhöjd Lp (a) i huvudsak en dubbel klack av skadliga aterotrombotiska effekter till drabbade individer”, förklarar Steven Nissen, MD , Chief Academic Officer of Cleveland Clinics Heart & Vascular Institute.
Dessa effekter manifesteras som en ökad risk – och ofta en påskyndad kurs – av hjärt-kärlsjukdomar, särskilt för tidigt hjärtinfarkt (MI), venös tromboembolism och kalsific aortastenos.
Intressant, trots framstegen med att minska LDL-C under de senaste tre decennierna, finns det fortfarande en delmängd av patienter vars LDL-C-nivåer inte falla som förväntat efter optimal behandling med statiner eller andra lipidsänkande läkemedel isbildning. I vissa av dessa fall av så kallat statinresistens är den skyldige en mycket hög nivå av Lp (a), vilket bidrar till de laboratoriemätade nivåerna av LDL-C.
Omfattning och skala för risk
Normala Lp (a) -nivåer anses vara mindre än 25 mg / dL, med signifikant risk för aterotrombotiska händelser som börjar vid nivåer mellan 50 och 70 mg / dL och stiger därefter. Och den risken är inte alls sällsynt: 64 miljoner amerikanska invånare har en Lp (a) -nivå på 60 mg / dL eller högre. Över 3 miljoner har nivåer på 180 mg / dL eller mer, vilket ger extremt höga risker.
Trots sådana utbredda och signifikanta kliniska insatser mäts Lp (a) -nivåerna sällan i klinisk praxis, främst för att det har hittills inte varit några effektiva Lp (a) -sänkande farmakoterapier. Det inkluderar statiner, som faktiskt kan höja Lp (a) -nivåerna något.
Denna frånvaro av terapier kommer sannolikt snart att upphöra, tack vare en eller flera gendämpande metoder för Lp (a) -reduktion nu under utredning.
Att ta en antisense-oligonukleotidmetod
Det tillvägagångssätt som ligger längst ner innebär antisense-oligonukleotid (ASO) -terapi och är fokus för en nyligen lanserad internationell fas 3-studie med Cleveland Clinic som koordinerande centrum, Dr. Nissen som studieordförande och Cleveland Clinic Co-Section Chef för förebyggande kardiologi, Leslie Cho, MD, som huvudutredare.
”ASO-metoden för gendämpning involverar enkelsträngat DNA som binder till budbärar-RNA, som därefter bryts ned så att meddelandet att producera apo (a) aldrig överförs, ”förklarar Dr. Nissen (se bild).” Det är som om du stänger av LPA-genen som är ansvarig för förhöjd Lp ( a) nivåer. ”
Figur. Verkningsmekanism för Lp (a) antisensterapi. Antisense-oligonukleotiden (ASO) är en DNA-liknande sträng som kombinerar med budbärar-RNA som ansvarar för produktion av apolipoprotein (a) eller Apo (a). Komplexet av Apo (a) och ASO nedbryts därefter av RNases. I frånvaro av Apo (a) kan inte Lp (a) -partikeln monteras och cirkulationsnivåerna sjunker med upp till 80%.
Han noterar att den specialiserade ASO-terapin, känd som APO (a) -LRx, är konjugerad med N-acetyl-galaktosamin (GalNAc3), en effektiv ligand för asialoglykoproteinreceptorn på ytan av hepatocyter. ”Detta tillvägagångssätt hjälper terapin att ackumuleras i levern så att den inte finns mycket i cirkulationen, vilket minimerar potentiella biverkningar”, säger han.
Konjugering med GalNAc3 ökade terapins potens upp till 30- vika över föräldrarnas ASO, vilket möjliggör mycket lägre dosering och förbättrad tolerans. I nyligen publicerade fas 2-testdata på 286 patienter (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg APO (a) -LRx en gång i veckan minskade plasma Lp (a) -nivåerna med ett medelvärde på 80% utan några anmärkningsvärda säkerhetsproblem.
En fyraårig klinisk resultatstudie
Den nya fas 3-studien som Dr. Nissen är ordförande, känd som Lp (a) HORIZON (NCT04043552), syftar till att definitivt bedöma effekten och säkerheten av APO (a) -LRx bland 7680 patienter över hela världen. Deltagarna kommer att ha etablerat kranskärlssjukdom och falla i en av två Lp ( a) skikt: ≥70 mg / dL och ≥90 mg / dL.De kommer att få optimal bakgrundsterapi, inklusive statiner, och randomiseras till fyra års behandling med antingen placebo eller APO (a) -LRx 80 mg ges genom subkutan injektion en gång i månaden.
Lp (a) HORIZON är en resultatstudie, där den primära åtgärden är tid till första förekomst av den sammansatta slutpunkten för kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtsjukdom, icke-dödlig stroke eller akut koronar revaskularisering som kräver sjukhusvistelse. Resultaten kommer att utvärderas för båda nivåerna av basnivåerna Lp (a) -nivåer (≥70 och ≥90 mg / dL). Studiens slutförande förväntas 2024.
”Detta är en prövning med enorma konsekvenser för folkhälsan”, konstaterar Dr. Nissen. ”Lp (a) -reduktion utgör verkligen en av de sista gränserna inom lipidhantering. Vi är optimistiska när den här utredningen börjar. ”
Dela
- antisense oligonukleotid dyslipidemia lipoprotein (a) Lp (a)