Skadlig tidig erfarenhet som en sårbarhetsfaktor i depression-liknande syndrom
Stress-diatesmodellen postulerar samspelet mellan en genetisk sårbarhet eller predisposition och negativ livshändelser i samband med allvarlig depressiv sjukdom. Betydande forskning stöder bidraget från negativ tidig erfarenhet och / eller exponering för ett stort trauma som utfällande faktorer i början av allvarlig depression (Dunner et al., 1979; Anisman och Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Medan många teorier om den primära defekten som ledde till depressionen har erbjudits (Duman et al., 1997), har mycket forskning under det aktuella decenniet fokuserat på två teorier: dysfunktion i det centrala glukokortikoidreceptorsystemet (Holsboer et al. , 1994, 1995) och dysreglering av centrala CRF-system (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Dessa teorier är naturligtvis inte ömsesidigt uteslutande.
Den underliggande etiologin och patofysiologiska anpassningarna i centrala nervsystemet som uppträder under depression har varit svåra att belysa på grund av avsaknaden av lämpliga laboratoriedjurmodeller (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) erbjöd flera kriterier för validering av djurmodeller av depression inklusive ansikts- och konstruktionsgiltighet. Tyvärr kräver flera av de föreslagna kriterierna a priori kunskap om etiologin av sjukdomen och kan således inte uppfyllas av någon modell. Den kroniska milda stressmodellen (CMS), bestående av daglig exponering av vuxna råttor för en mängd olika stressfaktorer under en längre period av veckor, har visat framgång med att replikera mycket av symptomologin för depression och dessa effekter kan vändas genom antidepressiv behandling (Papp et al., 1996; Willner, 1997). Modellen har god prediktiv giltighet, ansiktsgiltighet och konstruktionsgiltighet; effekterna är dock varierande och modellen saknar en genetisk komponent. Pucilowski och kollegor (1993) applicerade CMS på den hyperkolinerge Flinders Sensitive Line (FSL) hos råttor, en förmodad genetisk djurmodell av depression, och fann att stressinducerad anhedonia ökade i FSL jämfört med kontroll Flinders Resistant Line (FRL) råttor.
På grundval av våra studier tror vi att den neonatala maternella separerade råttan ger en lämplig modell för åtminstone en sårbarhet för utvecklingen av ett depressionliknande syndrom. Dessa djur uppvisar dysregulering av HPA-axeln inklusive CRF-hypersekretion och dexametason-medierad negativ återkopplingsresistens, förbättrat ångestliknande beteende och anhedonia. Vidare uppvisar många av de neurokretsar som postulerats för att förmedla patofysiologin som observerats vid allvarlig depressiv sjukdom stabila förändringar i funktion hos det vuxna HMS180-djuret. Slutligen reverserar kronisk behandling av dessa vuxna djur med antidepressiva åtminstone delvis alla de dysfunktioner som hittills observerats.
Många av de symtom som observerats vid allvarlig depressiv sjukdom och i djurmodeller kan framkallas genom central administrering av exogent CRF, en neuropeptid som koordinerar endokrina däggdjurs-, autonoma, beteendemässiga och immunologiska reaktioner på stress (Heinrichs et al., 1995). Många prekliniska och kliniska studier har visat att både maternellt separerade råttor och deprimerade patienter uppvisar en uppenbar ökning av CRF-neurotransmission, vilket framgår av ökad HPA-axelaktivitet och ökade CRF-koncentrationer i cerebrospinalvätskan (CSF) (Heit et al., 1997). Som en konsekvens av dessa observationer har ökad limbisk och hypotalamus CRF-aktivitet kopplats till psykopatologin av affektiva störningar. Kliniska studier har upprepade gånger visat att läkemedelsfria deprimerade patienter uppvisar förhöjda koncentrationer av serumkortisol, misslyckande med kortisolundertryckning efter administrering av syntetisk glukokortikoiddexametason (Evans et al., 1983a, b), ökade koncentrationer av cerebrospinalvätska CRF (Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987), minskade CRF-receptorbindning i frontal cortex (Nemeroff et al., 1988), ett trubbigt ACTH-svar på exogent CRF (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. 1987) och hypertrofierad hypofys och binjurar (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Dessa uppenbara ökningar av CRF-neurotransmission och HPA-axelaktivitet anses för närvarande representera ett tillstånd snarare än en egenskapsmarkör för depression, eftersom hyperkortisolemi och förhöjda CSF CRF-koncentrationer normaliseras efter elektrokonvulsiv terapi eller efter klinisk återhämtning (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). Ackumulerande bevis tyder emellertid på att det kan finnas subtila dragmarkörer i funktionen hos dessa system bland befolkningar med genetisk eller miljömässig belastning för utveckling av major depressiv sjukdom (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Förutom dysreglering av hypotalamus och extrahypotalamus CRF-neurokretsar verkar HMS180-råttor och deprimerade patienter också dela dysregulering av noradrenerga och serotonerga system (Owens och Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). Den farmakologiska verkningsmekanismen för de flesta antidepressiva medel är faktiskt att öka NA och / eller 5-HT neurotransmission. Antidepressiva läkemedel är indelade i flera klasser baserat på deras farmakologiska verkningsmekanismer. Dessa klasser inkluderar tri- och tetracykliska antidepressiva medel (TCA), selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) och atypiska antidepressiva medel. Den neurokemiska kaskad (er) som initierats av antidepressiva medel som resulterar i klinisk effekt återstår emellertid att bestämmas. Antidepressiva medel av dessa olika klasser har liknande klinisk effekt (cirka 65%) och kräver i allmänhet 4-8 veckors behandling för att producera sin fulla terapeutiska aktivitet.
Mycket forskning som undersöker kroniska effekter av antidepressiva läkemedel har utförts på normal , icke-stressade djur. Detta tillvägagångssätt, även om det är bekvämt, kommer sannolikt inte att ge mycket insikt i de ultimata mekanismerna för klinisk återhämtning efter antidepressiv behandling. Antidepressiva lyfter inte humöret hos icke-deprimerade individer (Sindrup et al., 1990). Därför är det osannolikt att de kommer att orsaka samma neurokemiska kaskad av händelser hos normala råttor som de kan hos de som har utsatts för tidig negativ upplevelse. Till stöd för denna avhandling har kronisk antidepressiv behandling inga konsekventa effekter på basalt CRF-uttryck hos normala råttor men kan förhindra en stressinducerad ökning av CRF-uttryck (Brady et al., 1992; Heilig M och Ekman, 1995; Stout et al. 1997). Vidare normaliseras förhöjda hypofys-binjuresvar och CSF CRF-koncentrationer genom kronisk antidepressiv behandling hos både deprimerade patienter och maternellt separerade råttor men är oförändrade i kontrollpopulationer. Eftersom antidepressiva medel förändrar HPA-axelns aktivitet och förändrar centrala komponenter i HPA-axeln har Barden och kollegor (Barden et al., 1995) antagit att åtminstone en del av deras verkningsmekanismer är via dessa förändringar.
Vi tror att moderseparationsmodellen är lämplig för att undersöka patofysiologin vid allvarlig depression och verkningsmekanismen för antidepressiva läkemedel. Till stöd för denna hypotes har vi erhållit preliminära bevis för att olika klasser av antidepressiva läkemedel försvagar eller vänder den moderliga separationsfenotypen. Vi har till exempel funnit att ökat regionalt CRF-uttryck hos maternellt separerade djur försvagas genom kronisk behandling med det antidepressiva paroxetin (Plotsky et al., Opublicerad kommunikation). Dessutom normaliserar kronisk behandling med paroxetin eller det atypiska antidepressiva läkemedlet mirtazapin beteendemässiga och endokrina stressresponser hos maternellt separerade råttor (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Dessa observationer validerar moderns separationsparadigm som en modell för depressionliknande syndrom och därför ett sätt på vilket vi kan undersöka patofysiologin hos denna sjukdom och verkningsmekanismen eller antidepressiva läkemedlets verkningsmekanism.
Cirka 50% av patienterna som avbryter farmakologisk antidepressiv behandling under de första månaderna återfaller till en depressiv episod (Hirschfeld, 1996). Denna observation antyder att antidepressiv behandling inte bara krävs för att nå klinisk återhämtning utan också för att upprätthålla den. Avbrytande av behandlingen tar bort de stabiliserande effekterna av läkemedlet, vilket ökar frekvensen och svårighetsgraden av återfall. Det är vår hypotes att den neurokemiska kaskaden av händelser som ligger bakom detta återfall är parallell med det som initierar den primära affektiva episoden. Således kommer vi att försöka belysa depressionens patofysiologi genom att undersöka neurokemisk kaskad (er) associerad med antidepressivt tillbakadragande. Preliminära data från vårt laboratorium har avslöjat att normalisering av moderns separationsfenotyp efter paroxetinadministrering är omvänd vid läkemedelsuttag hos vuxna HMS180-råttor, vilket tyder på att moderns separationsparadigm är lämpligt för att undersöka patofysiologin i affektiva tillstånd.