Chimera (genetik)

En djurchimera är en enda organism som består av två eller flera olika populationer av genetiskt distinkta celler som härstammar från olika zygoter involverade i sexuell reproduktion. Om de olika cellerna har framkommit från samma zygot kallas organismen en mosaik. Chimärer bildas av minst fyra förälderceller (två befruktade ägg eller tidiga embryon smält ihop). Varje cellpopulation behåller sin egen karaktär och den resulterande organismen är en blandning av vävnader. Fall av human chimerism har dokumenterats.

Detta tillstånd är antingen ärvt eller så förvärvas det genom infusion av allogena hematopoetiska celler under transplantation eller transfusion. Hos icke-identiska tvillingar inträffar chimerism med hjälp av blodkärlsanastomoser. Sannolikheten för att avkomma är en chimera ökar om den skapas via in vitro-befruktning. Chimärer kan ofta föda, men fertiliteten och typen av avkomma beror på vilken cellinje som gav upphov till äggstockarna eller testiklarna; varierande grader av intersex-skillnader kan uppstå om en uppsättning celler är genetiskt kvinnliga och en annan genetiskt manlig.

Tetragametic chimerismEdit

Tetragametic chimerism är en form av medfödd chimerism. Detta tillstånd inträffar genom befruktning av två separata ägg med två spermier, följt av aggregering av de två i blastocyst- eller zygotstadierna. Detta resulterar i utvecklingen av en organism med blandade cellinjer. På ett annat sätt, bildas chimären genom sammanslagningen av två icke-identiska tvillingar (en liknande sammanslagning uppträder förmodligen med identiska tvillingar, men eftersom deras genotyper inte är signifikanta, skulle den resulterande individen inte betraktas som en chimera). Som sådana kan de vara manliga, kvinnliga eller ha blandade intersex-egenskaper.

När organismen utvecklas kan den komma att ha organ som har olika uppsättningar kromosomer. Till exempel kan chimären ha en lever som består av celler med en uppsättning kromosomer och har en njure som består av celler med en andra uppsättning kromosomer. Detta har inträffat hos människor och ansågs vid ett tillfälle vara extremt sällsynt, även om nyare bevis tyder på att detta inte är fallet.

Detta gäller särskilt för marmoset. Ny forskning visar att de flesta marmoseter är chimärer och delar DNA med sina broderliga tvillingar. 95% av marmoset broderliga tvillingar handlar blod genom korionfusioner, vilket gör dem till hematopoietiska chimärer.

De flesta chimärer går igenom livet utan att inse att de är chimärer. Skillnaden i fenotyper kan vara subtil (t.ex. att ha en liftare tummen och en rak tumme, ögon i lite olika färger, differentiell hårväxt på motsatta sidor av kroppen etc.) eller helt oupptäckbar. Chimärer kan också visa under ett visst spektrum av UV-ljus, distinkta märken på baksidan som liknar pilens pekar som pekar nedåt från axlarna ner till nedre delen av ryggen; detta är ett uttryck för pigmentjämnheter som kallas Blaschkos linjer.

Berörda personer kan identifieras genom upptäckten av två populationer av röda blodkroppar eller, om zygoter är av motsatt kön, tvetydiga könsorgan och intersex ensamma eller i kombination; sådana personer har ibland även fläckig hud, hår eller ögonpigmentering (heterokromi). Om blastocysterna är av motsatt kön kan könsorgan av båda könen bildas: antingen äggstockar och testiklar, eller kombinerade ovotestes, i en sällsynt form av intersex, ett tillstånd som tidigare kändes som sann hermafroditism.

Observera att frekvensen av detta tillstånd indikerar inte den verkliga förekomsten av chimerism. De flesta kimärer som består av både manliga och kvinnliga celler har förmodligen inte ett intersex tillstånd, vilket man kan förvänta sig om de två cellpopulationerna blandades jämnt i kroppen. Ofta kommer de flesta eller alla cellerna av en enda celltyp att vara sammansatta av en enda cellinje, dvs. blodet kan huvudsakligen bestå av en cellinje och de inre organen i den andra cellinjen. Könsorgan producerar de hormoner som är ansvariga för andra könsegenskaper.

Naturliga chimärer upptäcks nästan aldrig om de inte uppvisar abnormiteter såsom manliga / kvinnliga eller hermafroditegenskaper eller ojämn hudpigmentering. Det mest märkbara är några manliga sköldpaddskatter och calico-katter (även om de flesta manliga sköldpaddor har en extra X-kromosom som är ansvarig för färgningen) eller djur med tvetydiga könsorgan.

Förekomsten av chimerism är problematisk för DNA-testning, ett faktum med konsekvenser för familje- och straffrätten. Lydia Fairchild-ärendet väcktes till exempel till domstol efter att DNA-tester tydligen visade att hennes barn inte kunde vara hennes. Bedrägeri anklagades mot henne och hennes vårdnad om hennes barn ifrågasattes.Anklagelsen mot henne avfärdades när det blev klart att Lydia var en chimera, med matchande DNA hittades i hennes livmoderhalsvävnad. Ett annat fall var Karen Keegan, som också (initialt) misstänktes för att inte vara hennes barns biologiska mamma, efter att DNA-tester på hennes vuxna söner för en njurtransplantation som hon behövde tycktes visa att hon inte var deras mor.

Det tetragametiska tillståndet har viktiga konsekvenser för organtransplantation eller stamcellstransplantation. Chimärer har vanligtvis immunologisk tolerans mot båda cellinjerna.

MicrochimerismEdit

Mikrochimerism är närvaron av ett litet antal celler som skiljer sig genetiskt från värdindividens. De flesta människor föds med ett fåtal celler som är genetiskt identiska med sina mödrar ”och andelen av dessa celler minskar hos friska individer som de blir äldre. Människor som behåller högre antal celler som är genetiskt identiska med sin mammas har observerats ha högre frekvenser av vissa autoimmuna sjukdomar, förmodligen för att immunsystemet är ansvarigt för att förstöra dessa celler och en vanlig immunfel hindrar den från att göra det och orsakar också De högre frekvenserna av autoimmuna sjukdomar på grund av närvaron av maternellt härledda celler är det i en studie från 2010 av en 40-årig man med sklerodermaliknande sjukdom (en autoimmun reumatisk sjukdom) att kvinnliga celler upptäcktes i hans blodflöde via FISH (fluorescens in situ hybridisering) tros vara härledd från mödrar. Men hans form av mikrochimerism befanns bero på en försvunnen tvilling, och det är okänt om mikrochimerism från en försvunnen tvilling kan predisponera individer för autoimmuna sjukdomar Mödrar har ofta också ett fåtal celler som är genetiskt identiska med deras barns, och vissa människor har också vissa celler som är genetiskt identiska med dem. av sina syskon (endast syskon från mödrarna, eftersom dessa celler överförs till dem eftersom deras mor behöll dem).

Symbiotisk chimerism hos anglerfishEdit

Chimerism förekommer naturligt hos vuxna Ceratioid anglerfish och är i faktiskt en naturlig och väsentlig del av deras livscykel. När hanen når vuxen ålder börjar den sin sökning efter en kvinna. Med hjälp av starka olfaktoriska (eller lukt) receptorer söker hanen tills den hittar en kvinnlig havsfisk. Hanen, mindre än en tum lång, biter i hennes hud och släpper ut ett enzym som smälter huden i både hans mun och hennes kropp och smälter paret ner till blodkärlsnivån. Även om denna anknytning har blivit nödvändig för hanens överlevnad kommer den så småningom att konsumera honom, eftersom båda havsfiskarna smälter samman i en enda hermafroditisk individ. Ibland kommer mer än en man att fästa vid en enda kvinna som en symbiot i denna process. fallet kommer de alla att konsumeras i kroppen hos den större kvinnliga fiskaren. När de väl smälts samman med en kvinna kommer de att bli könsmogna och utveckla stora testiklar som deras andra organ atrofi. Denna process gör det möjligt för spermier att vara i konstant tillförsel när hon producerar ett ägg, så att den chimära fisken kan få ett större antal avkommor.

Germline chimerismEdit

Germline chimerism uppstår när könscellerna (till exempel spermier och ägg celler) i en organism inte är genetiskt identiska med sina egna. Det har nyligen upptäckts att marmosets kan bära reproduktionscellerna hos sina (broderliga) tvillingsyssel på grund av placentafusion under utveckling. (Marmosets föder nästan alltid fr externa tvillingar.)

Artificiell chimerismEdit

Artificiell chimerism faller under den artificiella kategorin där en chimera kan existera. En individ som faller under denna klassificering har två olika uppsättningar genetiska stamtavlor: en som ärvts genetiskt vid tidpunkten för bildandet av det mänskliga embryot och den andra som avsiktligt infördes genom ett medicinskt förfarande som kallas transplantation. Specifika typer av transplantationer som kan inducera detta tillstånd inkluderar benmärgstransplantationer och organtransplantationer, eftersom mottagarens kropp i huvudsak arbetar för att permanent införliva de nya blodstamcellerna i den.

Ett exempel på artificiell chimerism hos djur är vaktel-kycklingchimärerna. Genom att använda transplantation och ablation i kycklingembryostadiet, avlägsnades neuralröret och nervcammcellerna hos kycklingen och ersattes med samma delar från en vaktel. När kläckt var vaktelfjädrarna synligt uppenbar runt vingområdet, medan resten av kycklingens kropp var gjord av sina egna kycklingceller.

HumansEdit

Chimerism har dokumenterats hos människor i flera fall.

• Den holländska sprintern Foekje Dillema utvisades från 1950-landslaget efter att hon vägrade ett obligatoriskt sextest i juli 1950; senare undersökningar avslöjade en Y-kromosom i hennes kroppsceller, och analysen visade att hon förmodligen var en 46, XX / 46, XY mosaikhona.
• 1953 rapporterades en mänsklig chimera i British Medical Journal. En kvinna visade sig ha blod som innehöll två olika blodtyper. Tydligen berodde detta på hennes tvillingbrors celler som bodde i hennes kropp. En studie från 1996 visade att sådan blodgruppskimerism inte är sällsynt.
• En annan rapport om en mänsklig chimera publicerades 1998, där en manlig människa hade några delvis utvecklade kvinnliga organ på grund av chimerism. Han hade blivit tänkt av in vitro-befruktning.
• 2002 nekades Lydia Fairchild offentligt stöd i staten Washington när DNA-bevis tycktes visa att hon inte var en mamma till sina barn. En åklagarmyndighet hörde talas om en mänsklig chimera i New England, Karen Keegan, och föreslog möjligheten för försvaret, som kunde visa att Fairchild också var en chimera med två uppsättningar DNA, och att en av dessa uppsättningar kunde ha varit barnens mor.
• År 2002 beskriver en artikel i New England Journal of Medicine en kvinna i vilken tetragametic chimerism oväntat identifierades efter att ha genomgått förberedelser för njurtransplantation som krävde patien nt och hennes närmaste familj genomgår histokompatibilitetstest, vars resultat föreslog att hon inte var den biologiska mamman till två av hennes tre barn.
• Under 2009 upptäckte sångerskan Taylor Muhl att det som alltid ansågs vara ett stort födelsemärke på hennes torso faktiskt orsakades av chimerism.
• 2017 rapporterades en mänsklig grischimera att ha skapats; chimären rapporterades också ha 0,001% humana celler, varvid resten var gris.

HermaphroditesEdit

• Debatt finns kring sanna hermafroditer med avseende på ett hypotetiskt scenario där det skulle vara möjligt för en människa att själv befrukta sig. Om en mänsklig chimera bildas av en manlig och kvinnlig zygot som smälter in i ett enda embryo, vilket ger en individuell funktionell gonadvävnad av båda typerna, är en sådan självbefruktning möjlig. Det är faktiskt känt att det förekommer hos icke-mänskliga arter där hermafroditiska djur är vanliga. Emellertid har inget sådant fall av funktionell självbefruktning någonsin dokumenterats hos människor.

Mottagare av benmärg Redigera

• Flera fall av ovanliga chimerafenomen har rapporterats hos benmärgsmottagare.
  • År 2019 har blod och sädesvätska hos en man i Reno, Nevada (som hade genomgått en vasektomi), uppvisade endast det genetiska innehållet i hans benmärgsgivare. Svabbar från hans läppar, kind och tunga visade blandat DNA-innehåll.
  • DNA-innehållet i sperma från ett överfallssak 2004 matchade det hos en man som varit i fängelse vid tiden för överfallet, men som varit en benmärgsgivare för sin bror, som senare var fast besluten att ha begått brottet.
  • 2008 dödades en man i en trafikolycka som inträffade i Seoul, Sydkorea. För att identifiera honom analyserades hans DNA. Resultaten avslöjade att DNA i hans blod, tillsammans med några av hans organ, tycktes visa att han var kvinna. Senare bestämdes det att han hade fått en benmärgstransplantation från sin dotter.

Chimera IdentificationEdit

Chimerism är så sällsynt att det endast har funnits 100 bekräftade fall hos människor. Detta kan dock bero på att människor kanske inte är medvetna om att de har detta tillstånd till att börja med. Det finns vanligtvis inga tecken eller symtom på chimerism än några få fysiska symtom som hyperpigmentering, hypopigmentering eller med två olika färgade ögon. Dessa tecken betyder dock inte nödvändigtvis att en individ är en chimera och bör endast ses som möjliga symtom. Återigen leder kriminalteknisk undersökning eller nyfikenhet över ett misslyckat DNA-test vid moderskap / faderskap vanligtvis till en oavsiktlig upptäckt av detta tillstånd. Genom att helt enkelt genomgå ett DNA-test, som vanligtvis består av antingen en snabb kindpinne eller ett blodprov, görs upptäckten av det en gång okända andra genomet och identifierar därför personen som en chimera.

ResearchEdit

De första kända primatchimärerna är rhesusapa-tvillingarna, Roku och Hex, var och en med sex genomer. De skapades genom att blanda celler från totipotenta fyra cellblastocyster; även om cellerna aldrig smält, arbetade de tillsammans för att bilda organ. Det upptäcktes att en av dessa primater, Roku, var en sexuell chimera; eftersom fyra procent av Roku blodkroppar innehöll två x kromosomer.

En viktig milstolpe i chimeraexperiment inträffade 1984 när en chimär får-get producerades genom att kombinera embryon från en get och ett får och överlevde till vuxen ålder.

I augusti 2003 rapporterade forskare vid Shanghai Second Medical University i Kina att de framgångsrikt hade smält mänskliga hudceller och kaninägg för att skapa de första humana chimära embryona. Embryona fick utvecklas i flera dagar i laboratorieinställningar och förstördes sedan för att skörda de resulterande stamcellerna. År 2007 skapade forskare vid University of Nevada School of Medicine ett får vars blod innehöll 15% mänskliga celler och 85% fårceller.

Den 22 januari 2019 släppte National Society of Genetic Counselors en artikel – Chimerism förklarade: Hur en person medvetet kan ha två DNA-uppsättningar, där de säger ”Tetragametic chimerism, där en tvillinggraviditet utvecklas till ett barn, antas för närvarande vara en av de sällsynta formerna. Men vi vet att 20 till 30 procent av enstaka graviditeter var ursprungligen en tvilling eller en multipel graviditet. På grund av denna statistik är det mycket möjligt att tetragametisk chimerism är vanligare än vad som nuvarande data antyder ”.

SpongesEdit

Chimerism har har hittats i vissa arter av marina svampar. Fyra distinkta genotyper har hittats i en enskild individ, och det finns potential för ännu större genetisk heterogenitet. Varje genotyp fungerar oberoende när det gäller reproduktion, men de olika intraorganismens genotyper beter sig som en enda stor individ när det gäller ekologiska svar som tillväxt.

MiceEdit

Chimära möss är viktiga djur i biologisk forskning, eftersom de möjliggör undersökning av en mängd olika biologiska frågor hos ett djur som har två distinkta genetiska pooler inom sig . Dessa inkluderar insikter i problem som vävnadsspecifika krav på en gen, celllinje och cellpotential. De allmänna metoderna för att skapa chimära möss kan sammanfattas antingen genom injektion eller aggregering av embryonala celler från olika ursprung. Den första chimära musen gjordes av Beatrice Mintz på 1960-talet genom aggregering av åtta-cell-embryon. Injektionen å andra sidan var banbrytande av Richard Gardner och Ralph Brinster som injicerade celler i blastocyster för att skapa chimära möss med groddlinjer helt härledda från injicerade embryonala stamceller (ES-celler). Chimärer kan härledas från musembryon som ännu inte har implanterats i livmodern såväl som från implanterade embryon. ES-celler från den inre cellmassan hos en implanterad blastocyst kan bidra till alla cellstammar hos en mus inklusive groddlinjen. ES-celler är ett användbart verktyg i chimärer eftersom gener kan muteras i dem genom användning av homolog rekombination, vilket möjliggör geninriktning. Sedan denna upptäckt inträffade 1988 har ES-celler blivit ett nyckelverktyg i genereringen av specifika chimära möss.

Underliggande biologyEdit

Förmågan att göra muschimärer kommer från en förståelse av tidig musutveckling. Mellan stadierna av befruktning av ägget och implantationen av en blastocyst i livmodern behåller olika delar av musembryot förmågan att ge upphov till en mängd olika cellinjer. När embryot har nått blastocyststadiet består det av flera delar, huvudsakligen trophectoderm, den inre cellmassan och den primitiva endoderm. Var och en av dessa delar av blastocysten ger upphov till olika delar av embryot; den inre cellmassan ger upphov till det korrekta embryot, medan trofektoderm och primitiv endoderm ger upphov till extra embryonstrukturer som stöder embryotillväxt. Två- till åtta-cellstegsembryon är kompetenta för framställning av kimärer, eftersom cellerna i embryona vid dessa utvecklingsstadier ännu inte har åtagit sig att ge upphov till någon speciell celllinje och kan ge upphov till den inre cellmassan eller trophectoderm. I fallet då två diploida åtta-cellstegsembryon används för att framställa en chimera, kan chimerism senare hittas i epiblast, primitiv endoderm och trophectoderm hos musblastocysten.

Det är möjligt att dissekera embryot i andra stadier för att följaktligen ge upphov till en celllinje från ett embryo selektivt och inte det andra. Till exempel kan delmängder av blastomerer användas för att ge upphov till chimär med specificerad celllinje från ett embryo. Den inre cellmassan hos en diploid blastocyst kan till exempel användas för att framställa en chimera med en annan blastocyst av diploid embryo med åtta celler; cellerna som tas från den inre cellmassan kommer att ge upphov till den primitiva endoderm och epiblasten i chimärmusen. Från denna kunskap har ES-cellbidrag till chimärer utvecklats. ES-celler kan användas i kombination med embryon med åtta celler och två celler för att skapa kimärer och uteslutande ge upphov till det korrekta embryot.Embryon som ska användas i kimärer kan förändras genetiskt ytterligare för att specifikt bidra till endast en del av kimären. Ett exempel är chimären byggd av ES-celler och tetraploida embryon, som tillverkas artificiellt genom elektrofusion av två tvåcells diploida embryon. Det tetraploida embryot ger uteslutande trofektoderm och primitiv endoderm i chimären.

Metoder för produktion Redigera

Det finns en mängd olika kombinationer som kan ge upphov till en framgångsrik chimermus och – enligt experimentets mål – kan en lämplig cell- och embryokombination väljas; de är i allmänhet men inte begränsade till diploida embryo- och ES-celler, diploida embryo- och diploida embryon, ES-celler och tetraploida embryon, diploida embryon och tetraploida embryon, ES-celler och ES-celler. Kombinationen av embryonala stamceller och diploida embryon är en vanlig teknik som används för framställning av chimära möss, eftersom geninriktning kan göras i den embryonala stamcellen. Dessa typer av chimärer kan göras genom antingen aggregering av stamceller och diploid embryo eller injektion av stamceller i diploid embryo. Om embryonala stamceller ska användas för geninriktning för att skapa en chimera, är följande procedur vanligt: en konstruktion för homolog rekombination för genen som riktas in kommer att införas i odlade musembryonala stamceller från givarmusen, genom elektroporering; celler som är positiva för rekombinationshändelsen kommer att ha antibiotikaresistens, tillhandahållen av insättningskassetten som används i geninriktningen; och kunna väljas positivt för. ES-celler med rätt riktad gen injiceras sedan i en diploid värdmusblastocyst. Därefter implanteras dessa injicerade blastocyster i en pseudogravid kvinnlig surrogatmus, som kommer att föra embryona till förlossning och föda en mus vars könslinje härrör från donatormusens ES-celler. Samma procedur kan uppnås genom aggregering av ES-celler och diploida embryon, diploida embryon odlas i aggregeringsplattor i brunnar där enstaka embryon kan passa, till dessa brunnar tillsätts ES-celler aggregaten odlas tills ett enda embryo bildas och har utvecklats till blastocyststadiet och kan sedan överförs till surrogatmusen.