KLINISK FARMAKOLOGI
De terapeutiska effekterna av diltiazemhydrokloridförlängda frisättningskapslar USP (dos en gång om dagen) antas vara relaterade till dess förmåga att hämma det cellulära tillströmningen av kalciumjoner under membranedepolarisering av hjärt- och kärlglatt muskulatur.
Verkningsmekanismer
Hypertension
Diltiazemhydroklorid kapslar med förlängd frisättning USP (dos en gång om dagen) producerar sin blodtryckssänkande effekt, främst avslappning av kärlens glatta muskler och den resulterande minskningen av perifera kärlresistens. Storleken på blodtryckssänkningen är relaterad till graden av högt blodtryck; hypertonistiska individer upplever alltså en antihypertensiv effekt, medan det bara är ett blygsamt fall i blodtrycket i normotensiva.
Angina
Diltiazem hydroklorid kapslar med förlängd frisättning USP (dos en gång om dagen) har har visat sig producera ökningar i träningstolerans, troligtvis på grund av dess förmåga att minska syrebehovet av hjärtinfarkt Detta uppnås genom minskningar av hjärtfrekvensen och systemiskt blodtryck atsubmaxala och maximala arbetsbelastningar. Diltiazem har visat sig vara en potent dilatator av kranskärl, både epikardiell och subendokardiell. Spontan och ergonovininducerad kranskärlsspasma hämmas av diltiazem.
I djurmodeller stör diltiazem den långsamma (depolariserande) strömmen i exciterande vävnad. Det orsakar frikoppling-sammandragning i olika hjärtinfarkter utan förändringar i konfigurationen av åtgärdspotentialen. Diltiazem ger avslappning av koronär vaskulär glatt muskulatur och utvidgning av både stora och små hjärtkärl vid läkemedelsnivåer som orsakar liten eller ingen negativ inotrop effekt. Den resulterande ökningen av koronarblodflödet (epikardiell och subendokardiell) förekommer i ischemiska och icke-ischemiska modeller och åtföljs av dosberoende minskning av systemiskt blodtryck och minskning av perifer resistens.
Hemodynamiska och elektrofysiologiska effekter
Liksom andra kalciumkanalantagonister ökar diltiazemd ledning av sinoatriell och atrioventrikulär ledning i isolerade vävnader och har en negativ inotrop effekt i isolerade preparat. Hos det intakta djuret kan förlängning av AH-intervallet ses vid högre doser.
Hos människa förhindrar diltiazem spontan andergonovinprovokerad kranskärlsspasma. Det orsakar en minskning av den perifera kärlmotståndet och ett blygsamt blodtrycksfall hos normotensiva individer, och i träningstoleransstudier på patienter med ischemisk hjärtsjukdom minskar hjärtfrekvens-blodtrycksprodukten för en given arbetsbelastning. Studier till datum, främst hos patienter med god kammarfunktion, har inte avslöjat bevis för en negativ inotrop effekt; hjärtutgång, ejektionsfraktion och diastoliskt tryck i vänstra ventrikeländen har inte påverkats. Sådana data har inget prediktivt värde med avseende på effekter hos patienter med dålig kammarfunktion och ökad hjärtsvikt har rapporterats hos patienter med tidigare nedsatt kammarfunktion. Det finns ännu få data om interaktionen mellan diltiazem och betablockerare hos patienter med dålig kammarfunktion. Vilopuls minskar vanligtvis något av diltiazem.
Hos hypertensiva patienter ger diltiazemhydrokloridkapslar med förlängd frisättning USP (dos en gång om dagen) blodtryckssänkande effekter både i rygg- och stående position. I en dubbelblind, parallell dosresponsstudie med doser som sträcker sig från 90 till 540 mg en gång dagligen sänkte diltiazemhydroklorid kapsel med förlängd frisättning (dos en gång dagligen) diastoliskt blodtryck i blodet på ett uppenbart linjärt sätt över hela intravenösa intervallet. studerade. Förändringarna i diastoliskt blodtryck, mätt i tråg, för placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg och 540 mg var -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 respektive -10,5 mm Hg. Postural hypotoni noteras sällan upp och antar plötsligt en upprätt position. Ingen reflex takykardi är associerad med de kroniska blodtryckssänkande effekterna. Diltiazemhydrokloridförlängningskapslar USP (dos en gång om dagen) minskar kärlmotståndet, ökar hjärtvolymen (genom ökad slagvolym) och ger en lätt minskning eller ingen förändring i hjärtfrekvensen. Under dynamisk träning hämmas ökningar av diastoliskt tryck, medan maximalt systoliskt tryck uppnås vanligtvis minskas. Kronisk behandling med diltiazemhydroklorid kapslar med förlängd frisättningUSP (dos en gång om dagen) ger ingen förändring eller ökning av plasmakatekolaminer. Ingen ökad aktivitet hos renin-angiotensin-aldosteronaxis har observerats. Diltiazemhydroklorid kapslar med förlängd frisättning USP (dos en gång om dagen) minskar njur- och perifera effekter av angiotensin II.Hypertensiva djurmodeller svarar på diltiazem med minskat blodtryck och ökad urinproduktion och natrium utan en förändring av urin-natrium / kalium-förhållandet.
I en dubbelblind, parallell dosresponsstudie med doser från 60 mg till 480 mg en gång dagligen ökade diltiazemhydrokloridförlängningskapsel (dos en gång om dagen) tiden till träningens avslutning på ett linjärt sätt över hela det undersökta dosintervallet. Förbättringen av tidsbestämning av träning med användning av ett Bruce-träningsprotokoll, uppmätt genomgående, för placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg och 480 mg var 29, 40, 56,51, 69 respektive 68 sekunder . Eftersom doserna av diltiazemhydroklorid kapslar med förlängd frisättning (dos en gång om dagen) ökade minskade den totala anginfrekvensen. Diltiazemhydroklorid kapsel med förlängd frisättning (dos en gång om dagen), 180 mg en gång dagligen eller placebo administrerades i en dubbelblind studie till patienter som fick samtidig behandling med långverkande nitrater och / eller betablockerare. En signifikant ökning av tiden till träningens avslutning och en signifikant minskning av den totala anginafrekvensen observerades. I denna studie var den totala frekvensen av biverkningar i diltiazemhydrokloridkapseln (en dos om dagen) behandlingsgruppen densamma som placebo grupp.
Intravenös diltiazem i doser på 20 mg förlänger AH-ledningstiden och AV-nodens funktionella och effektiva eldfasta perioder med ungefär 20%. I en studie som involverade orala enstaka doser på 300 mg diltiazemhydroklorid hos sex normala frivilliga var den genomsnittliga maximala PR-förlängningen 14% utan några fall av större än första gradens AV-block. Diltiazemassocierad förlängning av AH-intervallet är inte mer uttalad hos patienter med första gradens hjärtblock. Hos patienter med sjuka sinussyndrom förlänger diltiaz signifikant längden på sinuscykeln (upp till 50% i vissa fall).
Kronisk oral administrering av diltiazemhydrokloridtopatienter i doser upp till 540 mg / dag har lett till små ökningar i PRinterval och ibland producerar onormal förlängning (se VARNINGAR).
Farmakokinetik och metabolism
Diltiazem absorberas väl från magtarmkanalen och utsätts för en omfattande första-pass-effekt, vilket ger en absolut biotillgänglighet (jämfört med intravenös administrering) på cirka 40%. Diltiazem genomgår omfattande metabolism där endast 2% till 4% av det oskadade läkemedlet förekommer i urinen. Läkemedel som inducerar eller hämmar levermikrosomala enzymer kan förändra diltiazemdispositionen.
Total radioaktivitetsmätning efter kort IV-administrering hos friska frivilliga antyder närvaron av andra oidentifierade metaboliter, som uppnår högre koncentrationer än de för diltiazem och elimineras långsammare; Halveringstiden för total radioaktivitet är cirka 20 timmar jämfört med 2 till 5 timmar för diltiazem.
In vitro-bindningsstudier visar att diltiazem är 70-80% bundet till plasmaproteiner. Konkurrenskraftiga ligandbindningsstudier in vitro har visat att diltiazembindning inte förändras genom terapeutiska koncentrationer av digoxin, hydroklortiazid, fenylbutazon, propranolol, salicylsyra eller warfarin. Halveringstiden i plasma efter en eller flera läkemedelsadministrationer är cirka 3,0 till 4,5 timmar. Desacetyldiltiazem förekommer också i plasma vid nivåer mellan 10% och 20% av moderläkemedlet och är 25% till 50% lika potent som en kranskärlsvidgande som diltiazem. Lägsta terapeutiska plasmadiltiazemkoncentrationer verkar ligga i intervallet 50 till 200 ng / ml. Det avvikes från linjäritet när dosstyrkan ökar; halveringstiden ökas något med dosen. En studie som jämförde patienter med normal leverfunktion med patienter med cirros fann en ökning av halveringstiden och en 69% ökning av biotillgänglighet hos patienter med nedsatt leverfunktion. En enda studie på nio patienter med svårt nedsatt njurfunktion visade ingen skillnad i diltiazems farmakokinetiska profil jämfört med topatienter med normal njurfunktion.
Diltiazem Hydrochloride kapslar med förlängd frisättning (dos en gång om dagen)
Jämfört med en dos av diltiazem-tabletter vid steady-state, absorberas mer än 95% av läkemedlet från diltiazemhydroklorid-kapslarna (dos en gång om dagen). En enda 360 mg dos av kapseln resulterar i detekterbara plasmanivåer inom 2 timmar och maximala plasmanivåer mellan 10 och 14 timmar; absorptionen sker hela doseringsintervallet. När diltiazemhydrokloridförlängd frisättningskapsel (dos en gång om dagen) administrerades samtidigt med en hög fettinnehållsfast, påverkades inte diltiazemabsorptionen. Dos-dumpning sker inte. Den uppenbara eliminationshalveringstiden efter en eller flera doser är 5 till 8 timmar. Avvikelse från linjäritet liknande den som ses med diltiazemtabletter och diltiazemhydrokloridkapslar (två gånger dagligen) observeras.Eftersom dosen av diltiazemhydroklorid kapslar med förlängd frisättning (dos en gång om dagen) ökas från en daglig dos på 120 mg till 240 mg, ökar tarmområdet under kurvan med 2,7 gånger. När dosen ökas från 240 mg till 360 mg ökar arean under kurvan 1,6 gånger.