23 juli 2018

Är Macrobid säker vid första trimestern?

Bakgrund: 2011 publicerade American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ett yttrande från kommittén varning mot användningen av nitrofurantoin (Macrobid) under graviditetens första trimester på grund av den upplevda risken för en ökad frekvens av medfödda abnormiteter vid användning (Kommitténs yttrande 2017). Medan kommittén fortsatte att rekommendera att nitrofurantoin skulle användas som förstagångsmedel under andra och tredje trimestern, menade de att det endast bör anses lämpligt under första trimestern när inga andra lämpliga alternativa antibiotika var tillgängliga. Även om denna rekommendation tycks ha trängt in långt in i akutmedicinskt samhälle, har ökande medvetenhet lett till klinisk oro i tillhandahållandet av nitrofurantoin.

Klinisk fråga: Bör nitrofurantoin användas vid empirisk behandling av första trimestern urinvägsinfektioner?

Litteraturöversikt:

Studie nr 1: Crider, Cleves och Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (Citerad i ACOG-kommitténs yttrande)

• USA-baserad fallkontrollstudie med hjälp av frågeformulär.
• Fall- och kontrollmödrar intervjuades per telefon på engelska eller Spanska använder ett datorbaserat frågeformulär 6 veckor till 24 månader efter förlossningen.
• Mödrar frågade om de hade UTI vid någon tidpunkt från 1 månad före befruktningen till slutet av den tredje graviditetsmånaden, och vilket antibiotikum de ordinerades.
  • Specifika namn på antibiotika lästes för mödrar för att hjälpa dem att komma ihåg vilka antibiotika de ordinerades. Mödrar var tvungna att återkalla tidpunkt och varaktighet, men inte doseringsinformation.
• Ingen verifiering av studieförfattare av tidslinjen eller noggrannheten för patientåterkallelsen.
• Mödrar som inte visste om de exponerades eller var osäkra på exponeringstidpunkten uteslöts från analysen.
• Deltagandet var måttligt, med 70,5% av mödrarna och 67,2% av kontrollmödrarna.
• Totalt 150 fallexponeringar för nitrofurantoin.
• 66 analyser av fosterskador.
  • Nitrofurantoin associerad med ökad risk för 4 fosterskador: anoftalmia eller mikroftalmos (ELLER 3,7; 95% CI, 1.1-12.2), hypoplastiskt vänsterhjärtasyndrom (OR 4,2; 95% KI, 1,9-9,1), förmaks septaldefekter (OR 1,9; 95% KI, 1,1-3,4) och klyftläpp med klyftgom (OR 2.1; 95% KI, 1,2-3,9)
  • Ökad risk för fosterskador också identifierade med penicilliner (interkalär lembrist) och cefalosporiner (förmaks septala defekter), men ingen ökad fosterskada identifieras med tetracyklin. Obs: tetracykliner klassificerades som kategori D-positiva bevis på mänsklig fostrets risk.
• Ta hem poäng: Denna studie var bristfällig av oförenlig återkallningsförskjutning, inkluderade ett relativt litet antal totala exponeringar av nitrofurantoinfall. Den saknar ansiktsgiltighet, med tanke på att tetracykliner (en känd teratogen) verkade vara associerade med mindre negativa händelser än penicilliner eller cefalosporiner.

Studie # 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (Citerad i CDC-bulletin)

• USA-baserad fallkontrollstudie med frågeformulär.
• Fall- och kontrollmödrar intervjuades per telefon på engelska eller spanska med hjälp av ett datorbaserat frågeformulär 6 veckor till 24 månader efter förlossningen.
• Mödrar frågade om de hade UTI vid någon tidpunkt från 3 månader före befruktningen till förlossningen och vilket antibiotikum de ordinerades.
• Ingen verifiering av studieförfattare av tidslinjen eller noggrannheten för återkallandet av patienten.
• Låg deltagande, med 67% av fallmödrarna och 64% av kontrollmödrarna.
• Totalt av 60 fallexponeringar för nitrofurantoin.
• 22 analyserade fosterskador.
  • Ingen signifikant riskökning utom 1: ökad risk för orala sprickor (ELLER 1,97; 95% KI, 1,10-3,53) , som inträffade hos 37 patienter.
• Ingen ökad risk noterades bland 21 andra kategorier, inklusive de orala klyftade delarna av klyftgom och klyftläpp – endast när dessa delmängder kombinerades för att uppfylla resultatet statistisk signifikans.
• Författarna noterade att enskilda fosterskador är sällsynta, och absoluta risker borde leda till behandlingsbeslut.
• Ta med hem: Detta var en extremt liten studie, på samma sätt bristfällig av återkallningsförspänning.

Studie nr 1 och studie nr 2 är båda fallkontrollstudier, som i allmänhet är en användbar studiedesign för sällsynta händelser eller när det finns en lång latensperiod mellan exponering och sjukdomsmanifestation (t.ex.antibiotikasexponering under första trimestern och efterföljande utveckling av fosterskador), men de är till sin natur föremål för urvals- och observationsfördomar och är benägna att besvärliga kontroller (andra exponeringar eller bidragsgivare som kan ta hänsyn till de observerade fosterskadorna) . I dessa studier kunde till exempel patienter inte komma ihåg detaljer om andra receptfria läkemedel som används – en potentiellt stor förvirrare när det gäller vanliga OTC-läkemedel kopplade till fosterskador, såsom NSAID. Dessutom, även om patienter ofta är kontrollmatchade, är det inte möjligt att avgöra om fosterskador är associerade med exponeringen (antibiotikum) eller den underliggande sjukdomen (urinvägsinfektion). Slutligen tillåter fallkontrollstudier inte bestämning av incidenshastigheter och kan inte bestämma orsakssamband mellan exponering och resultat (endast föreningar).

Studie # 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren och Koren. Obstetrics and Gynecology, 2013.

• Norsk befolkningsbaserad kohortstudie.
• 180 120 totala graviditeter analyserades, inklusive 5794 nitrofurantoin-exponeringar (1334 under första trimestern).
  • Information om exponering för antibiotika extraherades från den norska receptdatabasen. Det antogs att eventuellt utdelat antibiotikum konsumerades av patienten, och detta räknades som exponering för antibiotikumet.
• Patienter som exponerats för nitrofurantoin var ”sjukare” – mer benägna att rök under graviditet och att inte ta folsyra före och under graviditet jämfört med icke exponerade kvinnor i kontrollgruppen.
• Det fanns inget samband med större missbildningar (OR 0,79; 95% KI 0,55-1,13) eller med en kardiovaskulär missbildning (ELLER 0,95; 95% KI 0,55-1,64) bland kvinnor som fått ut nitrofurantoin under första trimestern jämfört med icke exponerade kvinnor i kontrollgruppen.
• Det fanns inget samband mellan exponering för nitrofurantoinanvändning under första trimestern och risken för någon av de 11 fördefinierade specifika missbildningarna.
  • Ingen av de 1334 exponeringarna för nitrofurantoin i första trimestern utvecklade en oral klyfta.
• Ta hem poäng: I denna stora befolkningsnivåstudie var inte bara nitrofurantoin associerat med en ökad risk för medfödda missbildningar utvecklade inte en enda exponerad patient en oral klyfta.

Studie # 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Klinisk farmakologi, 2013

• Israelsk befolkningsbaserad kohortstudie.
• Totalt 105 492 graviditeter analyserades, inklusive 1319 nitrofurantoin-exponeringar under första trimestern.
  • Information om fosterskador och exponering för nitrofurantoin som erhållits från fyra länkade databaser inklusive HMO-register (som täcker 70% av distriktets befolkning) och regionsjukhuset (utför 98% av regionens leveranser).
• Det fanns inget samband mellan exponering för nitrofurantoinanvändning under första trimestern och risken för medfödda missbildningar.
  • Ingen av de 1319 nitrofurantoin-exponerade patienterna utvecklade en oral klyfta.
• Ta med hem: I ännu en stor befolkningsnivåstudie var nitrofurantoin återigen inte associerad med en ökad risk för medfödda missbildningar, och inte en enda exponerad patient utvecklade en oral klyfta.

Studie nr 3 och studie nr 4 är båda kohortstudier, som alltid är begränsade av information information tillgänglig i de poster som används för granskning, som kan vara ofullständiga eller felaktiga. Till exempel använde båda studierna självrapportering av rökstatus (en notoriskt underrapporterad förvirrare) för kontrolldata. Kohortstudier är också känsliga för betydande förvirring. I båda studierna finns det ingen garanti för att det antibiotikum som ordinerats / fylldes togs alls eller under hela den tid det förskrivits.

Takeaway: Alla fyra studier som undersöker sambandet mellan nitrofurantoin och fosterskador är observationsstudier . Dessa försök är mottagliga för att komma ihåg bias och okontrollerbara förvirringar, och den verkliga förekomsten av sällsynt sjukdom är ofta svår att undersöka. Ändå finns det inga övertygande bevis för någon signifikant risk för fostrets abnormiteter vid användning av nitrofurantoin under första trimestern.

Varför det spelar roll: Urinvägsinfektioner komplicerar upp till 10% av graviditeterna och obehandlade och underbehandlade infektioner har associerats med låg födelsevikt, för tidigt förlossning och nyfödd sepsis (Delzell 2010). Medan cephalexin (rekommenderad första raden under UTI under första trimestern av ACOG) vanligtvis är effektiv i de flesta urinvägsinfektioner, växer motståndet hos vissa isolat mot cefalosporiner, såväl som grampositiva organismer på vilka cefalexin inte har någon aktivitet – såsom E. faecalis, som representerade upp till 12% av kulturerna i en nyligen genomförd undersökning (Huttner 2018) – gäller.Visst är det sannolikt att patienter med nyligen använt antibiotikaanvändning eller i vilka test indikerar brist på nitrit i urinen (vilket tyder på en ökad sannolikhet för E. faecalis-infektion (Larson 1997) (Weisz 2010)). av medfödd missbildning.

Rekommendation: ACOG-kommitténs yttrande som rekommenderar att man håller kvar nitrofurantoin om inte alternativa medel är otillgängliga bör ses över. Akutläkare bör ha en låg tröskel för att förskriva nitrofurantoin till patienter med urinvägsinfektioner under graviditetens första trimester, särskilt när det finns misstankar om cefalosporinresistenta organismer – det vill säga patienter med nyligen använt antibiotikaanvändning, tidigare resistenta organismer eller nitrit- negativa urinalyser. Delat beslutsfattande och dokumentation av klinisk oro kan förena denna bästa praxis med ACOG-yttrandet.

1. Utskottet för obstetrisk praxis. ”Kommitténs yttrande nr 717: Sulfonamider, nitrofurantoin och risk för fosterskador.” Obstetrik och gynekologi 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. ”Antibakteriell medicinering under graviditet och risk för fosterskador: National Birth Defects Prevention Study.” Arkiv för barnläkemedel & ungdomsmedicin 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C., et al. ”Samband mellan antibiotikaanvändning bland gravida kvinnor med urinvägsinfektioner under första trimestern och fosterskador, National Birth Defects Prevention Study 1997-2011.” Födelseskadeforskning Del A: Klinisk och molekylär teratologi 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig, et al. ”Neonatala resultat efter graviditetsexponering för nitrofurantoin.” Obstetrik & Gynekologi 121.2, DEL 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. ”Exponering för nitrofurantoin under graviditetens första trimester och risken för allvarliga missbildningar.” The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. ”Urinvägsinfektioner under graviditet.” Am Fam-läkare 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela, et al. ”Effekt av 5-dagars nitrofurantoin jämfört med endos fosfomycin på klinisk upplösning av okomplicerad nedre urinvägsinfektion hos kvinnor: En randomiserad klinisk studie.” Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et al. ”Kan urinnitritresultat användas för att vägleda antimikrobiellt val för urinvägsinfektion ?.” Journal of emergency medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook och Rodrick K. Lim. ”Närvaron av nitrit i urinen är en signifikant prediktor för barnets urinvägsinfektion mottaglighet för första och tredje generationens cefalosporiner.” Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Inlägg Peer Recenserat av: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

Följande två flikar ändrar innehållet nedan.

• Bio
• Senaste inlägg

Rick Pescatore

Director of Clinical Research, Department of Emergency MedicineCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

Senaste inlägg av Rick Pescatore (se alla)

• Rimegepant and Inflammatory Neuropeptide Antagonism in Migraine – August 29, 2019
• REBELCast Ep63: LIDOKET – IV Lidocaine for Renal Colic? – 18 februari 2019
• REBEL Cast Ep 61: Diagnostiska frågor vid urinvägsinfektioner hos äldre – 3 januari 2019