VARNINGAR
Ingår som en del av avsnittet FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER.
FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER
Hypoglykemi
Alla sulfonureider, inklusive AMARYL, kan orsaka allvarlig hypoglykemi. Patientens förmåga att koncentrera sig och reagera kan försämras till följd av hypoglykemi. Dessa funktionsnedsättningar kan utgöra en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga, som att köra bil eller använda andra maskiner. Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet eller kramper och kan leda till tillfällig orpermanent försämring av hjärnans funktion eller död.
Patienterna måste utbildas för att känna igen och hantera hypoglykemi. Var försiktig när du initierar och ökar doserna av AMARYL hos patienter som kan vara utsatta för hypoglykemi (t.ex. äldre, patienter med nedsatt njurfunktion, patienter på andra läkemedel mot diabetes). Försvagade eller undernärda patienter och de med binjureben, hypofys eller nedsatt leverfunktion är särskilt känsliga för hypoglykemisk verkan av glukossänkande läkemedel. Hypoglykemi är också mer benägna att uppträda när kaloriintaget är bristfälligt, efter svår eller långvarig träning eller när alkohol intas.
Tidiga varningssymptom på hypoglykemi kan vara annorlunda mindre uttalad hos patienter med autonom neuropati, äldre och slutna patienter som tar beta-adrenerga läkemedel eller andra sympatolytiska medel. Dessa situationer kan leda till allvarlig hypoglykemi innan patienten är medveten om hypoglykemi.
Överkänslighetsreaktioner
Det har rapporterats om överkänslighetsreaktioner efter marknadsföring hos patienter som behandlats med AMARYL, inklusive allvarliga reaktioner såsom anafylaxi, angioödem och Stevens-Johnsons syndrom. Om du misstänker en överkänslighetsreaktion, ska du omedelbart avbryta AMARYL, bedöma om andra möjliga orsaker till reaktionen och inleda alternativ behandling för diabetes.
Hemolytisk anemi
Sulfonylurea kan orsaka hemolytisk anemi hos patienter med glukos 6 -fosfatdehydrogenas (G6PD) -brist. Eftersom AMARYL är asulfonylurea, var försiktig med patienter med G6PD-brist och överväg användningen av ett alternativ som inte är sulfonylurea. Det finns också rapporter efter marknadsföring av hemolytisk anemi hos patienter som får AMARYL som inte har känt G6PD-brist.
Ökad risk för kardiovaskulär mortalitet med sulfonureider
Administrering av orala hypoglykemiska läkemedel har rapporterats vara associerad. med ökad kardiovaskulär dödlighet jämfört med behandling med enbart diet eller diet plus insulin. Denna varning är baserad på en undersökning utförd av University Group Diabetes Program (UGDP), en långsiktig, prospektiv klinisk studie för att utvärdera effektiviteten av glukossänkande läkemedel för att förhindra eller fördröja vaskulära komplikationer hos patienter med icke-insulinberoende diabetes. Studien involverade 823 patienter som vanligtvis tilldelades en av fyra behandlingsgrupper UGDP rapporterade att patienter som behandlades i 5 till 8 år med diet plus en fast dos tolbutamid (1,5 gram per dag) hade en kardiovaskulär dödlighet ungefär 2 ½ gånger den hos patienter som behandlades. med enbart diet. En signifikant ökning av total mortalitet observerades inte, men användningen av tolbutamid avbröts baserat på ökningen av kardiovaskulär mortalitet, vilket begränsade studiens möjlighet att visa en ökning av total mortalitet. Trots kontroverser om tolkningen av dessa resultat ger UGDP-studiens resultat en otillräcklig grund för denna varning. Patienten ska informeras om de potentiella riskerna och fördelarna med AMARYL och om alternativa behandlingsmetoder. Även om endast ett läkemedel i sulfonureidklassen (tolbutamid) ingick i denna studie, är det klokt ur säkerhetssynpunkt att anse att denna varning även kan gälla för andra orala hypoglykemiska läkemedel i denna klass, med tanke på deras nära likheter i verkningssätt och kemisk struktur. .
Makrovaskulära resultat
Det har inte gjorts några kliniska studier som visar slutgiltiga bevis på makrovaskulär riskminskning med AMARYL eller något annat antidiabetiskt läkemedel.
Icke-klinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes och nedsatt fertilitet
Studier på råttor i doser upp till 5000 delar per miljon (ppm) i fullfoder (cirka 340 gånger den maximala rekommenderade humandosen, baserat på ytan ) under 30 månader visade inga tecken på karcinogenes. Hos möss resulterade administrering av glimepirid i 24 månader i en ökning av godartad bildning av bukspottkörtelnom som var dosrelaterad och ansågs vara resultatet av kronisk pankreatisk stimulering . Ingen adenombildning hos möss observerades i en dos av 320 ppm i fullfoder, eller 46-54 mg / kg kroppsvikt / dag. Detta är cirka 35 gånger den maximala rekommenderade dosen på 8 mg en gång dagligen baserat på ytan.
Glimepirid var icke-mutagen i ett batteri av in vitro andin vivo-mutagenicitetsstudier (Ames-test, somatisk cellmutation, kromosomalaberration, oplanerad DNA-syntes och musmikronukleustest).
Där var ingen effekt av glimepirid på manlig musfertilitet hos djur som exponerades upp till 2500 mg / kg kroppsvikt (> 1700 gånger den maximala rekommenderade humana dosen baserat på ytan). Glimepirid hade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor som administrerades upp till 4000 mg / kg kroppsvikt (cirka 4000 gånger den maximala rekommenderade humana dosen baserat på ytarea).
Användning i specifika populationer
Graviditet
Graviditetskategori C
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av AMARYL på gravida kvinnor. I djurstudier sågs ingen ökning av kongenitalanomalier, men en ökning av fosterdödsfall inträffade hos råttor och kaniner vid atglimepiriddoser 50 gånger (råttor) och 0,1 gånger (kaniner) den maximala rekommenderade humana dosen (baserat på kroppsyta). Denna fetotoxicitet, som endast observerades vid doser som inducerar maternell hypoglykemi, antas vara direkt relaterad till den farmakologiska (hypoglykemiska) verkan av glimepirid och har på liknande sätt noterats med andra sulfonureider. AMARYL ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret. Eftersom data tyder på att onormalt blodsocker under graviditet är associerat med en högre förekomst av medfödda abnormiteter, bör diabetebehandling under graviditet hålla blodsockret så nära det normala som möjligt.
Nonteratogena effekter
Långvarig svår hypoglykemi (4 till 10 dagar) har rapporterats hos nyfödda födda till mödrar som får en sulfonureid vid leveransen.
Ammande mödrar
Det är inte känt om AMARYL utsöndras i bröstmjölk. Under pre- och postnatala studier på råttor förekom signifikanta koncentrationer av glimepirid i bröstmjölk och i valparnas serum. Avkomma av råttor som utsattes för höga nivåer av glimepirid under graviditet och amning utvecklade skelettdeformer bestående av förkortning, förtjockning och böjning av humerus under den postnatala perioden. Dessa skelettdeformationer bestämdes vara resultatet av amning från mödrar som utsattes för limlimirid. Baserat på dessa djuruppgifter och potentialen för hypoglykemi hos ammande spädbarn, bör ett beslut fattas om man ska avbryta amningstillfället att avbryta AMARYL, med beaktande av vikten av AMARYL för modern.
Pediatrisk användning
AMARYLs farmakokinetik, effekt och säkerhet har utvärderats hos pediatriska patienter med typ 2-diabetes enligt beskrivningen nedan. AMARYL rekommenderas inte till barn på grund av dess negativa effekter på kroppsvikt och hypoglykemi.
Säkerheten och effekten av AMARYL hos pediatriska patienter utvärderades i en enblind, 24-veckorsstudie som randomiserade 272 patienter (8-17 år) med typ 2-diabetes till AMARYL (n = 135) eller metformin (n = 137). behandlingsnaiva patienter (de som behandlats med enbart diet och träning minst 2 veckor före randomisering) och tidigare behandlade patienter (de som tidigare behandlats eller för närvarande behandlats med andra orala antidiabetika i minst 3 månader) var berättigade att delta. Patienter som fick orala antidiabetika vid studietillfället avbröt dessa läkemedel före randomisering utan en tvättperiod. AMARYL initierades med 1 mg och titrerades sedan upp till 2, 4 eller 8 mg (genomsnittlig sista dos 4 mg) till och med vecka 12, med inriktning på ett självkontrollerat fastande fingersticksblodglukos < 126 mg / dl. Metformin initierades vid 500 mg två gånger dagligen och titrerades vid vecka 12 upp till 1000 mg två gånger dagligen (genomsnittlig sista dos 1365 mg).
Efter 24 veckor var den totala genomsnittliga behandlingsskillnaden i HbA1c mellan AMARYL och metformin 0,2% , gynnar metformin (95% konfidensintervall -0,3% till + 0,6%). Baserat på dessa resultat uppfyllde inte försöket sitt primära mål att visa en liknande minskning av HbA1c med AMARYL jämfört med metformin.
Tabell 2: Förändring från baslinjen i HbA och kroppsvikt hos pediatriska patienter som tar Amaryl eller Metformin
Profilen för biverkningar hos barn behandlade med AMARYL liknade den som observerades hos vuxna.
Hypoglykemiska händelser dokumenterade med blodglukosvärden < 36 mg / dL observerades hos 4% av pediatriska patienter som behandlades med AMARYL och hos 1% av pediatriska patienter som behandlades med metformin. En patient i varje behandlingsgrupp upplevde en svår hypoglykemisk episod (svårighetsgraden bestämdes av utredaren baserat på observerade tecken och symtom).
Geriatrisk användning
I kliniska prövningar av AMARYL, 1053 av 3491 patienter (30%) var > 65 år.Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan dessa patienter och yngre patienter, men större äldre individer kan inte uteslutas.
Det fanns inga signifikanta skillnader i glimepiridefarmakokinetik mellan patienter med typ 2-diabetes ≤ 65 år ( n = 49) och de > 65 år (n = 42).
Glimepirid utsöndras väsentligen i njurarna. Äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion . Dessutom kan hypoglykemi vara svårt att känna igen hos äldre. Var försiktig när du startar AMARYL och ökar AMARYL-dosen i denna patientpopulation.
Nedsatt njurfunktion
För att minimera risken för hypoglykemi är den rekommenderade startdosen av AMARYL 1 mg dagligen för alla patienter med typ 2-diabetes och nedsatt njurfunktion.
En titreringsstudie med flera doser utfördes på 16 patienter med typ 2-diabetes och nedsatt njurfunktion med doser från 1 mg till 8 mg dagligen i 3 månader. Kreatininclearance vid baslinjen varierade från 10-60 ml / min. Farmakokinetiken för AMARYL utvärderades i multidositreringsstudien och resultaten överensstämde med de som observerades hos patienter som registrerades i en endosstudie. I båda studierna ökade den relativa totala clearance av AMARYL när nedsatt njurfunktion. Båda studierna visade också att eliminering av de två huvudmetaboliterna minskade hos patienter med nedsatt njurfunktion.